说起“贵族病”，不知道大家会想到什么？糖尿病？高血压？心脏病？今天奇点糕要说的是一个真正的贵族病——曾经在欧洲贵族间流行的血友病。
血友病是一种凝血因子缺陷疾病。血液凝固不了，那后果可是十分可怕的。一点小磕小碰就流血不止，如果出血部位特殊，比如颅内出血，那就更麻烦了。
去年，缺乏IX因子（FIX）的血友病B已经可以通过基因疗法治愈了[1]。血友病A的基因治疗也有了很大进展[2]。不过，一方面基因治疗的长期安全性和效果稳定性还需要进一步评估，另一方面，还有30-40%的人有基因治疗所用的载体——腺相关病毒的中和性抗体，没法进行基因治疗[1]。
近日，治疗血友病的单抗emicizumab，在没产生因子VIII（FVIII）抗体的血友病A患者中，也通过了3期临床试验，出血事件减少了95%以上！文章发表在《新英格兰医学杂志》上[3]。
人体内的凝血是通过一系列的级联酶促反应启动的，分为内源性和外源性两条途径。而血友病A和B所缺乏的FVIII和FIX，恰恰在两种途径交汇的地方。这两种凝血因子缺乏了后，内源性途径完全断了，外源性凝血也只能走旁路途径，靠活化的VII因子（FVIIa）去直接激活X因子（FX）了。
本着缺啥补啥的原则，目前治疗血友病主要还是靠替代疗法。最初使用的就是从血浆中分离得到的冷沉淀。不过血液制品的输注势必会伴随着传染病的问题。
给自己静脉注射VIII因子的男孩
使用重组FVIII倒是可以完全避免血液制品带来的传染病，可是FVIII的生物半衰期也太短了，只有12小时左右。虽可以通过聚乙二醇化等方法延长FVIII的半衰期，但提升也很有限[4]。另一方面，FVIII的皮下注射利用度也不好，必须得静脉注射[5]。这也使得血友病患者想要使用FVIII来预防出血，就需要频繁的静脉注射，实在是不方便。
这还没完。使用FVIII治疗的患者中，还有30%会对外来的FVIII产生中和性抗体。这下好了，FVIII一打进去就被中和了。这些患者，要么使用血浆中分离得到的凝血酶原复合物，要么使用半衰期比FVIII还短的活化的FVIIa，要么大剂量的用FVIII[6]。治疗成本一下就上去了[7]。
还有没有别的方法呢？这就得从FVIII的功能说起了。
FVIII的作用是活化后把FX和FIXa连在一起，促进FIXa对FX的激活。日本的研究人员TakehisaKitazawa发现，FVIIIa上，FX和FIXa的结合位点之间的距离，与抗体IgG中两个抗原结合位点的距离很接近[8]。那能不能用一个抗体把FX和FIXa连起来，代替FVIII的作用呢？
说起来容易做起来难。TakehisaKitazawa等先是获得了大量的FX抗体和FIXa抗体，然后通过基因编辑得到各种两条臂分别抗FIXa和FX的双特异性抗体。接下来，在FIXa和磷脂的存在下测试了约4万个双特异性抗体激活FX的能力，找出了效果最好的双特异性抗体。
双特异性抗体模仿VIII因子功能
在动物试验中，emicizumab表现出了良好的止血能力。而且皮下注射的生物利用度达到了84%。接下来就要进入人体试验了。
年，针对已经产生了FVIII抗体的血友病A患者的临床试验中，emicizumab减少了87%的出血事件数，相比之前使用旁路药物预防的试验，出血事件也减少了79%[9]。FDA也据此批准了emicizumab用于已产生VIII因子抗体的血友病A患者的预防性治疗。
不过，对于那些没产生FVIII抗体的人，emicizumab的效果又怎么样呢？特别是FVIII的治疗效果本就比那些旁路药物要好，emicizumab的疗效又能否超过FVIII呢？这部分工作传到了JohnnyMahlangu手里。
研究人员招募了名志愿者。其中89人被分到A、B、C三个组，分别36人、35人、18人。A组和B组分别接受每周1.5mg/kg体重、每2周3.0mg/kg体重的emicizumab预防性治疗，C组不进行预防。
另外的63人之前曾参加过一项评价血友病A护理治疗效果的研究，并被分在FVIII预防性治疗组。这次把他们分到D组，给予每周1.5mg/kg体重的emicizumab预防性治疗，正好用来对比emicizumab和FVIII的效果。
A、B、C三组，在两年的随访中，平均年出血次数分别是1.5次、1.3次和38.2次。A组和B组中还分别有56人和60人一次出血事件都没有！Emicizumab的效果还是很明显的，不论是一周注射一次还是两周注射一次，出血次数都减少了95%以上！
emicizumab相比FVIII，有效地减少了出血事件
而D组，在使用emicizumab的这次试验中，年平均出血次数和A组一样，也是1.5次。而之前的试验中，同样是这些人，使用FVIII预防，年平均出血次数却有4.8次。相比FVIII，emicizumab也让出血次数减少了68%！
第一作者JohnnyMahlangu表示：“在3期临床研究中，emicizumab在没有VIII因子抗体的血友病A患者中，显著且有临床意义的减少了出血事件，同时也提供了更灵活的皮下给药方式选项。”
不过，emicizumab的治疗效果好是好，可是价格也实在是高，一年的治疗费用估计在50万美元左右。传统的替代疗法，根据有无FVIII抗体，一年的治疗费用也要14万美元或50万美元以上。而基因治疗的费用据估计也得万美元。这“贵族病”还真不是一般人得的起的。
之前，PD-1抗体nivolumab进入国内的价格，就比国外低了不少。不知道等到emicizumab进入国内，价格会不会低些。
编辑神叨叨
奇点糕总是在网上看到什么结构生物学就是水文章，毫无卵用的声音。可要是没有FVIII和抗体IgG的结构数据，又怎会想到用双特异性抗体来代替FVIII呢？当年要不是有第谷积累的海量天文观测数据，又哪会有开普勒和他的三定律，以及随后带来的经典物理的大发展呢？
血友病的基因治疗又是怎么回事？买本MedicalTrend看看吧！
参考文献：
1.GeorgeLA,SullivanSK,GiermaszA,etal.HemophiliaBgenetherapywithahigh-specific-activityfactorIXvariant[J].NewEnglandJournalofMedicine,,(23):-.
