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我走向许多地方

都不能离开

那片叽叽喳喳的寂静

也许在我心里

也有一个冬天

一片绝无人迹的雪地

《雪》顾城基因治疗

在B型血友病患者中使用FLTa进行I/II期基因治疗试验的结果

Freeline目前正在进行I/II期临床试验B-AMAZE（NCT），研究单剂量、递增剂量的FLTa的安全性和有效性，并在ISTH虚拟大会宣布了结果。

10名重型B型血友病患者接受了4个剂量水平的治疗，第3周的FIX活性水平为24%至%。前两名接受4.5e11vg/kg剂量的患者具有稳定的、治疗性的FIX活性水平直到第周。没有患者发生需要FIX浓缩物的出血事件。最常见的药物相关严重不良事件（SAE）是短暂的转氨酶升高，需要免疫抑制。已观察到FIX活性水平远高于%并分别评估了血栓形成的风险，并且此患者正在接受直接口服抗凝治疗。改进了最近3名患者（9.75e11vg/kg剂量）的免疫抑制方案，可在关键期（4-16周）预防转氨酶升高。

FLTa在B型血友病患者中达到了具有临床意义且持久的FIX活性水平，与不依赖FIX替代治疗和零（接受治疗的）出血相关。预防性免疫抑制在很大程度上避免了短暂的转氨酶升高。7.5-9.75e11vg/kg的剂量可能会在重型B型血友病患者中产生持续的、正常的FIX活性水平。

Freeline已宣布启动FLTa关键试验（NCT）的计划。

具有AAV5免疫的患者接受AMT-/AMT-单次治疗后的FIX活性

uniQure的研究者（WFH虚拟峰会摘要MED-FP-()）报告了一项研究，关于预先存在抗AAV5中和抗体对基于AAV5的基因治疗有效性的影响。之前，AAV血清型的中和抗体在人类和非人灵长类动物（NHP）中均显示会降低全身给药的基于AAV的基因治疗有效性。因此，大多数全身给药、基于AAV的临床试验排除了抗AAV中和抗体滴度5的个体。

分析了10名来自临床试验使用AAV5-FIX(AMT-)的B型血友病患者和3名来自IIb期临床试验使用AAV5-hFIX-Padua（AMT-）的患者治疗前血清样本中的抗AAV5中和抗体。结果与AMT-/AMT-治疗后的hFIX活性、AAV5特异性T细胞反应以及转氨酶水平相关。此外，分析了来自14个非人灵长类动物（NHP）的治疗前血清样本中的抗AAV5中和抗体，结果与AAV5-hFIX治疗后的hFIX蛋白表达相关。3/10参与AMT-临床试验的患者和所有3名AMT-的患者回到了阳性的、预先存在的抗AAV5中和抗体滴度。治疗前抗AAV5中和抗体的存在和治疗有效性之间未观察到任何关系。

关于AMT-的临床试验，抗AAV5中和抗体滴度最高（）的患者在此剂量组中表现出最高的hFIX活性（6.8%）。其他2名阳性患者的滴度分别为和21，平均hFIX活性分别2%和3.0%。参与AMT-IIb期临床试验的3名患者表现出预先存在的抗AAV5中和抗体，分别为48、44和24，而9个月时的平均hFIX活性为正常值的45%。没有患者经历药物相关的转氨酶升高，也未检测到对衣壳的临床相关T细胞反应。进一步的NHP研究表明，高剂量和低剂量AAV5-hFIX治疗后的AAV5转导效率相似，与预先存在的抗AAV5中和抗体无关。在非人灵长类动物（NHP）中检测到在人类中具有治疗水平的循环hFIX蛋白，预先存在的抗AAV5中和抗体高达。

这些结果证明了在预先存在抗AAV5中和抗体的情况下，靶向肝脏AAV5的有效全身基因传递。因此，目前没有患者基于抗AAV5中和抗体而在HOPE-B研究（AMT-临床III期）中被排除。

CBD-GT的临床前发现

CatalystBiosciences在WFH虚拟峰会展示了B型血友病基因治疗CBd-GT的临床前研究数据。口头报告“新型嵌合AAV衣壳和用于B型血友病基因治疗的效能增强FIX变体”提供了此公司的新型FIX基因治疗CBd-GT的临床前结果。

CBd-GT旨在通过将工程化的AAV衣壳和Catalyst新型高效FIX转基因结合，在减少病毒载体负荷的情况下达到临床相关的FIX水平。在B型血友病小鼠中进行的CBd-GT研究表明，与相同剂量的FIXPadua变体相比，失血量减少4倍，出血时间减少8倍。此外，当包装在专用的嵌合AAV衣壳中，CBd-GT的3个剂量水平在B型血友病小鼠中均表现出高且稳定的FIX水平的剂量反应。一项在非人灵长类动物（NHP）中进行的前导研究比较了在新型嵌合衣壳KP1和LK03衣壳中CBd-GT的表达和耐受性。

此研究表明CBd-GT耐受良好并具有高的FIX表达，在6周的中期数据截止，FIX稳定在高于基线水平约25%至50%。在研究的NHP筛选中，与LK03相比，新型嵌合衣壳对于抗衣壳中和抗体具有差异化和优越的响应。

参考资料

EHCNewProductNewsletterIssue2

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