自身免疫性脑炎（Autoimmuneencephalitis，AE）是一类针对特定神经元抗原引起的体液或细胞免疫反应所致的脑炎，根据抗体分布分为神经元表面抗体和神经元细胞内抗体，既往研究表明神经元表面抗体具有直接的致病作用，而细胞内抗体则通过CD4+/CD8+T细胞介导的毒性作用致病。根据致病机制不同，尽管各种脑炎部分临床症状重叠，但预后不同。在AE急性期，癫痫发作是一种非常普遍的症状，部分患者发展为癫痫持续状态（Statusepilepticus，SE），是脑炎急性神经功能紊乱的表现。癫痫是一种慢性神经系统疾病，定义为至少一次非诱发性癫痫发作和具有持续的致痫倾向。AE继发癫痫可能是由于脑炎急性期后持续炎症过程所致，也可能由急性期免疫炎症过程消退后神经元网络发生不可逆转变引起。目前关于AE发展为癫痫的风险知之甚少，因此本文就不同类型抗体介导AE继发癫痫作一综述。

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自身免疫性癫痫定义

DelezenneC在年前提出自身免疫因素可能导致癫痫形成的假说，在20世纪60-70年代，Mihailovic等通过将特异性抗体注入猫和猴的脑室和脑中产生过度兴奋和癫痫样症状，进一步证实该假说。近20年来，越来越多的研究表明中枢神经系统炎症和免疫机制参与癫痫形成，包括糖皮质激素对一些难治性癫痫有效；自身免疫性疾病患者较普通人群具有更高的癫痫风险；免疫相关基因与部分类型癫痫相关等。

年，国际抗癫痫联盟（ILAE）制定了新的癫痫定义，要求“至少两次间隔24h的非诱发性（或反射性）发作；一次非诱发性（或反射性）发作，并在未来10年内，再次发作风险与两次非诱发性发作后的再发风险相当（至少60％）。年，ILAE对癫痫的新分类引入了“癫痫免疫病因学”的概念，自身免疫性癫痫定义为“直接由自身免疫性疾病引起且癫痫发作是核心症状”。因此，Geis等提出AE非急性期至少随访1年后仍出现癫痫发作或需要长期抗癫痫治疗才可考虑为自身免疫性癫痫，在急性期或者随访期间出现的癫痫发作应该考虑为自身免疫性癫痫发作。癫痫发作在抗体介导的脑炎急性炎症激发阶段非常频繁（33％-％），取决于抗原类型，但大多数患者脑炎好转后无癫痫发作。

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炎症、免疫机制与癫痫

动物模型中，激活癫痫或癫痫持续状态靶点可迅速引发癫痫发作和传播区域内炎症介质的快速募集。癫痫发作、炎症、神经元抗体均可引起突触功能障碍和过度兴奋，其中炎症可通过多种转录或非转录途径引起癫痫发作及癫痫发生，而抗体介导的脑炎，例如抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDAR）、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacidreceptor，AMPAR）、富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（Leucine-richgliomainactivated-1，LGI-1）或抗γ-氨基丁酸受体B（γ-aminobutyricacidreceptorB，GABABR）脑炎则通过与受体特异性结合引起突触功能障碍及兴奋性增高从而导致癫痫发作，其中炎症机制在抗体介导脑炎的参与程度尚不清楚。

抗神经元表面抗体相关性脑炎中，抗体与表位结合并可能诱导同源抗原的结构和功能的改变，而在神经元细胞内抗体相关性脑炎中，抗体不能与抗原表位结合，主要是通过细胞毒性T细胞机制致病。以抗NMDAR脑炎和抗Hu抗体脑炎为例，二者分别代表神经元表面抗原相关性脑炎和神经元细胞内抗原相关性脑炎。在啮齿动物脑组织透化增加的免疫荧光研究中，NMDAR抗体免疫标记呈类神经纤维样模式，而Hu抗体细胞免疫标记呈离散模式。在培养的神经元中发现，NMDAR抗体可以与神经元表面靶抗原结合，而抗Hu抗体不能与细胞内抗原结合。抗NMDAR脑炎患者尸检结果发现脑组织存在中度浆细胞为主的炎症浸润，IgG沉积物和小胶质细胞增殖，而没有T细胞介导的神经元丢失。相反，在抗Hu抗体相关性脑炎中发现了广泛的神经元丢失和炎症浸润，T细胞可能通过穿孔素和颗粒酶机制直接作用于神经元导致其变性。

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抗神经元表面抗体与癫痫

抗NMDAR脑炎是年轻患者中最常见的自身免疫性脑炎。在抗NMDAR脑炎中，相较于女性和12岁以下患者，癫痫发作在男性患者中常常作为首发症状出现。一项研究通过随访例抗NMDAR脑炎患者发现，随访2年及以上的患者均无癫痫发作，其中，急性期无癫痫发作的患者在随访期间均未出现癫痫复发，而80％急性期伴有癫痫发作的患者在起病6个月后无癫痫发作。该研究发现短期（3个月）和长期（3个月）AEDs治疗控制癫痫发作无明显差异，因此认为抗NMDAR脑炎不需要长期AEDs治疗，同时也不支持常规使用AEDs预防急性期后癫痫复发。近期另外一项研究也支持该结论，且表明年轻的抗NMDAR脑炎患者癫痫发作往往是自限性的。儿童和幼儿是癫痫易感人群，不伴有缺氧、感染等并发症的抗NMDAR脑炎患者几乎不发展为癫痫。抗NMDAR脑炎患者脑实质炎症细胞浸润轻微，神经元缺失也较少，约30％急性期出现皮质、皮质下或小脑区域的局灶性或多灶性信号异常，但核磁共振（MRI）随访未发现永久性脑实质损害。以上证据进一步支持抗NMDAR脑炎继发癫痫风险较小。尽管抗NMDAR脑炎癫痫发作控制效果较好，但不能忽视免疫治疗的重要性，大量研究表明，控制脑炎症状的是主要是免疫疗法。一项回顾性研究中，VGPC复合物抗体（Anti-VGPC-