白癜风医院去哪家最好 http://disease.39.net/yldt/bjzkbdfyy/血友病A是由于凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏导致的凝血功能障碍的一种遗传性疾病，作为一种罕见病，将伴随患者一生。幸运的是，血友病A患者有自己的特效药，只要规律性补充FⅧ，就可以像正常人一样生活。上世纪70年代以来，西方发达国家已广泛采取预防治疗，血友病患者的生命和生活质量得到了保证。然而，征服血友病的道路注定不会一帆风顺，80年代艾滋病席卷全球，血友病患者首当其冲，无数血友病患者意外感染，救命药反成杀手。根本性地杜绝输入性病毒感染的风险，基因重组产品成为必由之路。
B区缺失重组人凝血因子VIII
（BDD-rFⅧ）的由来
不同于其它基因重组蛋白，重组FⅧ（rFⅧ）是一个KD的巨大蛋白，其需要复杂的糖基化修饰，这些因素导致rFⅧ的生产难度远超预期，重组蛋白产量只有其它典型抗体药物千分之一的水平，随着越来越多的血友病患者从血源因子转换为重组因子，药品的供给出现急剧短缺，这引发了美国血友病群体愤怒，他们甚至怀疑相关医药巨头囤积居奇谋取超额利润[1]。
为了解决rFⅧ供给的难题，科学家发现FⅧ包含A1、A2、B、A3、C1和C2等多个功能域，其中B区包含近千个氨基酸但与凝血功能无关，不影响FⅧ在体内与vWF等因子的结合，且不影响其它功能域的二级结构[2]。如果截去B区，rFⅧ的产能就有望得到极大的提升。然而这又是一场艰辛的探索，虽然最初B区缺失的cDNA在细胞系中mRNA转录水平提升了17倍，但蛋白产量仅增加30%[3]。经过多年的摸索，终于有一款截去-位氨基酸的FⅧ序列可以在细胞系中稳定高产，这也为血友病A治疗开启了BDD时代[3]。
Figure1.BDD序列的探索之路
BDD-rFⅧ与全长链rFⅧ疗效
是否有差异？
BDD-rFⅧ的光荣之路注定也不会平坦，作为新鲜事物，如何标定BDD-rFⅧ活性就遇到了问题。FⅧ活性检测分为一期法和色谱法，最初，由于试剂等因素，BDD-rFⅧ产品ReFacto通过色谱法判定的活性与一期法相比高出50%，依照色谱法标定的ReFacto在上市后遭遇了效价不足的问题，其疗效受到质疑，如年这篇综述所说[4]，使用ReFacto治疗的患者因子消耗量增加36%，好在药品厂家迅速升级，重新标定产品，在相同标签的药瓶中增加了20%的蛋白含量，而在之后药品更新换代之际，由于美国FDA采取一期法标定因子活性，ReFacto的继任产品Xyntha?更进一步增加38%因子含量，因此，BDD-rFⅧ疗效现在已不再是问题[5-6]。
两项前瞻性临床研究，证实了与未转换产品的队列相比，由全长链rFVIII转换为BDD-rFVIII后，预防治疗的疗效（AJBR）以及FVIII使用量相当[7-8]。
BDD-rFⅧ与全长链rFⅧ半衰期
是否有差异？
FⅧ在患者体内代谢差异极大，不同患者间FⅧ代谢差异远大于不同产品间带来的半衰期的差异，为保障患者用药的有效性，FⅧ产品的开发之初就需要完成和已上市产品的生物等效性研究，这类研究为同一组患者依次使用两个产品，在完全相同人群中验证产品代谢的差异，可比性较高。BDD产品同样需要完成交叉PK研究，Xyntha?分别与血源因子和Advate?完成交叉PK研究，而NovoEight?也与Advate?完成交叉PK研究，而安佳因?也完成与Xyntha?的生物等效性研究，基于上述研究，目前中国上市的FⅧ皆为标准半衰期产品，其PK参数相差无几，产品间切换并不需要调整药物使用频率[9-10]。
Figure2.BDD-rFⅧ(ReFacto及NovoEight?)与全长链-rFⅧ（Advate?）生物等效性比较
备注：两项研究均为队列交叉设计，PK参数具有直接可比性
BDD-rFⅧ与全长链rFⅧ抑制物发生率
是否有差异？
既然疗效没有问题，那么抑制物的产生无疑是最受瞩目的话题。抑制物的产生是血友病治疗复杂的并发症，年发表的一篇Meta分析[11]，认为BDD-rFⅧ抑制物发生率更高。但是，这篇研究科学性上存在很大的不足，一方面其只涉及到早年单一序列的BDD产品ReFacto和ReFactoAF，完全不能代表BDD整个产品种类，近年来NovoEight?、Nuwiq?、安佳因?等一些列同类产品上市，这些新产品在严格的注册研究中都实现了PTP患者0抑制物[12]。其次，抑制物发生存在背景因素多，检查结果异质性大，尤其是大部分抑制物为一过性阳性等问题，并不适宜通过Meta分析进行简单的比较，而上述Meta分析将一年监测一次的上市后研究和频繁监测的注册研究混为一谈，相关数据不具有可比性。欧洲药监局（EMA）年也再次重申，不认为存在任何可靠证据，证明不同种类的FⅧ产品存在抑制物产生的差异，所有产品应当分别接受评估[13]。
BDD技术未来应用前景
随着BDD-rFⅧ产品在临床使用经验的积累，其疗效和安全性也越来越受到认可，在当前长效因子和基因技术的开发中，BDD技术已变成当之无愧的主角，走到舞台中央，有趣的是，Bayer公司在其长效因子BAY94‐开发中放弃了全长序列，转投BDD路线，同样取得了0抑制物的优异成绩[14]，而长效BDD-rFⅧBIVV也已在中国开启了临床研究。
Figure3.依托BDD技术FⅧ的不断演进
世界是全长链FⅧ的，也是BDD-rFⅧ的，但是归根结底是血友病患者的，回首FⅧ因子的发展史，为患者提供有效的、安全的和充足的FⅧ，实现人人可及的、安全有效的预防治疗，是当下血友病药物开发最重要的使命。
王书杰教授
医院血液内科主任医师、教授
年毕业于北京协和医学院，获博士学位
年~年美国Temple大学医学院，博士后
医院血友病诊疗中心（HTC）负责人
第8-10届中华医学会血液学分会血栓与止血学组委员
《基础医学与临床》、《国际输血及血液学杂志》、《中国实用内科杂志》、《中华血液学杂志》等杂志编委或审稿专家
专长于出凝血疾病、血液系统疑难疾病的诊治
参考文献
1.GarberK.rFactorVIIIdeficitquestioned.NatBiotechnol.Nov;18(11):.doi:10./.PMID:.
2.SandbergH,etal.StructuralandfunctionalcharacterizationofB-domaindeletedre
