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疾病概述

血友病（hemophilia）是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病。可分为血友病A（hemophiliaA，HA）和血友病B（hemophiliaB，HB）两种。前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起。

在男性人群中，血友病A的发病率约为1/，血友病B的发病率约为1/2。所有血友病患者中，血友病A约占80%~85%，血友病B约占15%~20%。女性血友病患者极其罕见。

临床症状

血友病A和血友病B的临床表现相似。主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可表现为胃肠道、中枢神经系统等内部脏器出血等。若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。外伤或手术后延迟性出血是本病的特点。根据患者凝血因子活性水平，可将血友病分成轻型、中间型和重型（表1）。

发病病因

血友病A是由于编码凝血因子FVIII的基因缺陷而导致的机体出血紊乱性遗传疾病,由于FVIII基因突变导致FVIII蛋白表达下降或FVIII蛋白活性下降,而引起患者凝血功能障碍。

FVIII基因位于X染色体长臂末端(Xq28)，由26个外显子组成，是人体最大的基因之一,其结构复杂且突变类型多样,导致血友病A发病存在高度的遗传异质性。目前已知的FVIII基因突变类型包括:点突变、倒位、缺失、重复和插入等。根据国际血友病A突变数据库HADB的最新数据显示,在筛查出的种FVIII基因突变中,错义突变种,无义突变种,剪切位点突变种,缺失突变种,插入突变种。45%的重型血友病是由于22号内含子倒位引起的。

血友病B则是由FⅨ基因突变所引起。FⅨ基因，也位于X染色体上，突变类型包括点突变、缺失、插入和重排/倒位等，但以点突变最为常见。

疾病诊断

临床上如存在婴幼儿期易出现瘀伤、“自发性”出血（无明显/已知原因的出血，特别是关节、肌肉和软组织）、手术或外伤后过量出血等病史，应考虑到血友病的可能。

对疑诊患者需追问家族史，约有2/3的患者有出血家族史，同时行相关筛查，包括血小板计数正常，PT、TT正常，Fbg正常，APTT不同程度延长；如若高度怀疑，需进行确诊试验。

基因检测也是目前血友病确诊的重要检测手段。通过基因检测确定致病基因，不仅可以判断患者产生抑制物的风险，指导治疗；还可以鉴别患者家系中的携带者，为产前诊断提供依据。

案

例

分

享

基本信息

患者，女，1岁，临床表现为身上淤青，易出血，父母亲双方均无此疾病症状。临床怀疑可能是血友病A。

检测项目

FⅧ基因点变异/小片段插入缺失及大片段缺失/重复检测+FⅧ基因内含子1和内含子22倒位检测。

检测结果

结果解读

检测结果显示，该受检者在FⅧ基因中存在c.dupA（编码区第号核苷酸A重复）半合子核苷酸变异。

（注：在男性细胞中，只有一条X染色体，Y染色体上缺少同源节段，所以只要X染色体上有一个隐性致病基因就会发病。故在男性的细胞中只有成对的等位中的一个基因时，将其称之为半合子。）

该变异在人群中十分罕见，在ESP数据库、ExAC数据库、千人基因组数据库中均未收录。但有少量文献报道提及，在中到重度血友病A型患者中检测到该FVIII基因变异c.dupA。并且收录于HGMD数据库(CI)，ClinVar数据库未收录该变异。

Sanger验证结果

对该变异进行母亲样本验证，结果显示，该受检者的FVIII基因变异c.dupA遗传自母亲。表明母亲是无症状的血友病致病基因携带者。

此外，本次未发现受检者存在FVIII基因内含子1和内含子22倒位以及大片段缺失/重复等变异。

结合上述变异人群频率、遗传模式、文献报道及蛋白功能影响信息，根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)对基因变异临床意义的分类标准，本次基因检测在FVIII基因中检出的变异c.dupA为“可能致病性变异(LikelyPathogenic，LP)”，与受检者“身上淤青，易出血”的临床表征相符。建议结合受检者的详细检查结果(出凝血指标、凝血因子指标)、病史、家族史及本次基因检测结果做进一步诊断，并至专科门诊行遗传咨询。

本次检测结果还提示受检者母亲为血友病携带者。通常来说，女性携带者没有明显的临床表现，但其后代中，男性后代有50%的可能遗传该变异。因此，如果受检者母亲有生育计划，建议至专科门诊行遗传咨询。

4月17日是世界血友病