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月亮

遗失在夜空中

像是一枚卵石

星群

散落在河床上

像是细小的金沙

《我赞美世界》顾城非替代治疗（续）

译者注：Hemlibra即艾美赛珠单抗（舒友立乐）。

使用Hemlibra的英国患者的不良事件报告

在ISTH虚拟大会的摘要（PB）中，英国血友病中心医生组织（HCDO）的合并症工作组向英国国家血友病数据库报告了年2月至年1月接受Hemlibra治疗的英国患者的不良事件（AEs）。名A型血友病（HA）抑制物患者和71名A型血友病非抑制物患者接受Hemlibra治疗，中位时间（IQR）为13.1个月（范围4.6-）；分别为共计个月，中位数为2.0个月（范围1.3-2.7），共计个月。

没有报告血栓性微血管病和抗药物抗体。报告了3例可能的血栓事件和2例死亡。第1例是一名51岁的患者，多器官衰竭并发病毒感染，第2例是一名27岁的患者，腹腔内出血，严重推迟就诊，低血容量性休克和多器官衰竭。

8名（4.5%）患者报告皮肤反应：5名（2.9%）患者轻度局部反应，2名患者全身性皮疹并且越来越严重的复发性反应导致1名患者（0.6%）终止使用Hemlibra。2名（1.2%）患者报告小关节疼痛，3名（1.7%）患者有胃肠道症状。

5名（2.9%）患者报告给药后立即发生头痛：2名患者为轻度和自限性头痛，还有2名患者更严重，需要影像学检查，其中1名患者严重到需要住院。其他报告包括阑尾炎（n=1）和骨质坏死（n=1）。

他们得出结论，需要持续随访以建立长期安全性，尤其是有关血栓事件。首次报告严重到需要影像学检查的头痛。所有A型血友病治疗均需要强大的药物警戒以避免报告偏倚。

Hemlibra对患者生活方式的影响

科罗拉多大学（WFH虚拟峰会摘要MED-PP-()）的研究者调查了在血友病和血栓中心（UCHTC）接受治疗的A型血友病患者（PwHA），这些患者已接受Hemlibra治疗超过1个月，作为质量改善工作的一部分以确定医疗服务方面的挑战，并在监管批准不久后密切监测不良反应或意外的并发症。

对成年患者或儿童患者的监护人进行了持续5-10分钟的电话调查，涉及不良反应、出血、体育活动、镇痛药物和旅行。截至年9月1日，69名患者符合条件。47名年龄为6个月至79岁（平均年龄18.3岁，中位年龄13.1岁）的患者已使用Hemlibra1.2至40.5个月（平均9.4个月，中位6.6个月），并有调查结果。

Hemlibra与关节健康改善相关（23/29，79%），镇痛药物使用减少（13/20，65%），工作/学校缺勤减少（23/33，70%），以及体育活动增加（26/47，55%）。几名A型血友病患者（PwHA）报告Hemlibra的缺失剂量，提示依从性不完善。

新型FVIII模拟双特异性抗体的临床前研究

在ISTH虚拟大会的摘要（PB）中，来自日本Chugai的研究者介绍了开发新一代艾美赛珠单抗的工作成果，以改善给药频率/剂量和/或止血活性，以达到非血友病状态。他们开发了4链不对称双特异性抗体，称为NXT-，将血浆凝血酶生成的体外FVIII等效活性提高到与标准FVIII（%）相似的水平。

在获得性A型血友病的非人灵长类动物（NHPs）中使用低剂量抗体也证实了止血活性。NXT在非人灵长类动物中的半衰期约为3周。从这些结果中，他们模拟了工程抗体可能具有将FVIII等效凝血酶生成活性保持在非血友病范围的能力，每4周一次皮下给药（SQ）。一项针对健康志愿者和A型血友病患者（PwHA）的I/II期临床研究正在进行。

基因治疗

FDA暂未批准ROCTAVIAN（valoctocogeneroxaparvovec），有待提供3期临床试验全队列患者的数据

8月18日，美国FDA向BioMarin发出了完整回应函（CRL），要求提供进一步的信息，以对BioMarin的A型血友病基因治疗ROCTAVIAN进行评估。在完整回应函中，FDA要求BioMarin提供III期研究（GENEr8-1,NCT）中所有名患者的2年安全性和有效性数据。

BioMarin于11月5日宣布撤回其EMA市场营销授权申请（MAA），根据EMA的要求，需要提供III期研究所有参与者完整的12个月的数据，此数据将于年11月末获得。BioMarin预计将于年的第二季度向EMA提交新的市场营销授权申请。

前述对额外数据的要求可能涉及FVIII表达的持久性。在I/II期试验中，FVIII活性水平从高剂量治疗1年后的平均64.3IU/dL降至治疗后4年的平均24.2IU/dL，降低了63%。

6e13vg/kg组的4年更新和4e13vg/kg组的3年更新表明，自接受单剂量valoctocogeneroxaparvovec以来，所有患者均不接受预防性FVIII治疗。2个组的累计平均年化出血率（cumulativemeanABR）保持1，且低于治疗前基线水平。

6e13vg/kg组第4年的平均年化出血率为1.3，4e13vg/kg组第3年的平均年化出血率为0.5。在过去一年中，6e13vg/kg组7名参与者中的6名和4e13vg/kg组6名参与者中的5名保持无自发性出血。

输注4年后，通过发色底物法（CSassay）测定的6e13vg/kg组所有患者的平均FVIII活性水平为24.2IU/dL，通过一期法（OSassay）测定的平均FVIII活性水平为35.4IU/dL。在第4年末通过发色底物法测定的中位FVIII活性水平为16.4IU/dL，通过一期法测定的中位FVIII活性水平为23.4IU/dL。这些测量基于7名参与者中的6名，因为没有第7名参与者的可评估样本。

未报告重大安全问题。

ALTA研究中SB-的更新结果和AFFINE研究中首位患者的给药

在WFH虚拟峰会上，展示了辉瑞公司（以前为Sangamo公司）用于A型血友病的基因治疗SB-（giroctocogenefitelparvovec）ALTA试验I/II期（NCT）的更新结果。一次性输注SB-后长达14个月，在所有5名以最高剂量治疗的重型A型血友病患者中FVIII活性持续增长。

截至年3月，5名最高剂量（3×3vg/kg）的患者随访了33-65周，显示FVIII活性水平增加，使用发色底物法测定中位增加64.2%。仅一名患者可获得1年的数据。无记录的出血事件，在最初使用预防性因子后无需额外的FVIII输注。

ALTA试验正在评估11名患有重型A型血友病的男性一次性输注4个递增剂量的SB-（9×1vg/kg,2×2vg/kg,1×3vg/kg,3×3vg/kg）的安全性、耐受性和有效性。患者的平均年龄为30岁（范围18-47）。

辉瑞和Sangamo公司在10月宣布SB-的III期AFFINE研究的首位参与者已给药。AFFINE是一项全球性、开放性、多中心III期研究，旨在评估SB-在中重型至重型A型血友病患者中的有效性和安全性。主要终点是治疗后12个月对年化出血率（ABR）的影响，与FVIII替代治疗的ABR作比较。

（未完待续）

参考资料

EHCNewProductNewsletterIssue2

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