血友病是一种X染色体单基因隐性遗传疾病，新的治疗药物随着科学发现和技术进步不断出现。作为本系列文章的终结篇，小编将与读者一起遥看过去、剖析现在、展望未来。
发现史血友病是一种非常古老的疾病，最早的记录出现在公元2世纪，当时犹太人规定如果一位母亲的前两个儿子由于割礼出血死亡，那么她的第三个儿子可以免于割礼。在此年之后的年才出现近现代的第一次记录，美国医生JohnConradOtto发现了有遗传性出血紊乱的几个家族中只有男性受到影响，并且推断该疾病由女性进行传播。
时间又过了多年之后的年才开始慢慢将血友病的病因引向凝血物质，Morawitz和Lossen提出了血友病的病因是缺乏凝血酶原激酶的假设。最初关于凝血物质的来源争论不休，直到年Govaerts和Gratia才证实这种缺乏的物质来源于血浆。
年Pavlovsky和Biggs发现了与A型血友病（缺乏FVIII）不一样的血友病，他们称之为“Christmasdisease”，也就是B型血友病（缺乏FIX）。此后随着分子生物学的发展，最终在年和年分别克隆了FIX和FVIII的基因，并在两年之后克隆了旁路途径凝血因子FVII的基因，为之后的重组凝血因子、RNAi及基因治疗等新的治疗药物的出现打下了坚实的基础。
由于欧洲的几个皇室的成员患有血友病，因此血友病也被称为“国王病”或者“皇室病”（也就是B型血友病）。英格兰的著名女王Victoria（-）就是血友病的携带者，不仅仅导致其儿子Leopold在31岁由于脑出血而死亡，而且还通过其女儿传递给了德国、巴西和俄国的皇室。在此过程中，据称俄国沙皇尼古拉二世将过多的精力寻求治疗患有血友病的儿子Alexi，在一定程度上引发了年俄国十月革命，改变了俄国乃至欧洲的历史进程。
早期治疗随着对血友病的病因不断探索，新的治疗方法也在不断出现。最早比较有效的治疗方法出现在年，SamuelArmstrongLane通过输送健康人的血液治疗了一位11岁的血友病男孩。但是输血治疗血友病并没有被广泛应用，原因在于有一半的患者输送异源的血液后发生致命的排异反应。输血治疗转折点发生在年，KarlLandsteiner发现了血液具有不同的血型，他也因此科学成就获得了年诺贝尔医学奖。
年，Addis从正常血浆中提取了纯度很低的“抗血友病因子”减少了血友病患者血液的凝血时间，这是第一次采用血液的某一组分治疗血友病，并在年首次静脉注射血浆缩短了血友病患者的出血时间。RobertMacfarlane在年发现蝰蛇毒液可用于局部出血的止血。
随后的年和年，进一步证实血浆中存在一种促凝的物质并第一次纠正了血友病患者的凝血时间。年Cohn制备了CohnFractionI，发现其具有抗血友病活性，但其活性太低，没有治疗血友病的价值。
首个治疗血友病的商业化产品是德国BehringwerkeAG（CSLBehring公司的前身）于年上市的凝血酶原复合物ACC76?，随后瑞典展开全球首次A型血友病的预防性治疗。
快速进展JudithPool于年NEJM发表文章称在融解冷冻的血浆过程中大部分FVIII保留在了冷沉淀（cryoprecipitate）中，这是血友病治疗历史上的里程碑式事件，极大改善了A型血友病患者的生活质量和寿命，直至今日，冷沉淀仍是许多国家A型血友病患者的唯一治疗药物。在此之后，血友病治疗药物经历了快速的进展，年Baxter上市了首个FVIII浓缩物，年发现去氨加压素可快速增加血液中的FVIII水平并发明了适用于有抑制物患者的免疫耐受疗法（ITT）。
然而凝血因子来源于捐献的血浆，早期没有经过病毒灭活处理，导致了年代血友病患者感染HIV、HCV及HBV事件的爆发。年德国BehringwerkeAG公司上市了首个通过巴氏消毒灭活病毒的FVIII，Haemate?P，这是血友病治疗世上的另一个里程碑式事件，并紧接着在年上市了高纯度FVIII，Beriate?P。在此之后，其他的病毒灭活手段不断出现，如热处理、SD灭活等。
得益于年代FVII、FVIII及FIX基因的克隆，重组的凝血因子产品逐渐上市（年上市重组FVIII，年上市重组FIX因子，年上市重组FVIIa），这可认为是血友病治疗史上的又一个里程碑式事件，为血友病患者提供了更加安全且高纯度的治疗药物，随后在年代上市了多个删除部分结构域的FVIII产品以及不采用人源及动物源组分的培养成分的FVIII产品。但是普遍存在半衰期短、需要频繁静脉注射的缺点，经济负担较大、患者顺应性差。
随着分子生物学的发展，从年开始上市了多个Fc融合、HAS（人血清白蛋白）融合及PEG修饰的凝血因子，使FIX的半衰期有3-5倍的增加，显著减少了注射频率。然而，对于FVIII来说，其半衰期增加不超过60%，并没有显著减少注射频率。
时至今日，全球上市了超过20个FVIII产品及5个FIX产品，应该来说常规血友病的治疗药物种类已经足够丰富。但是对于具有抑制物的血友病患者，仅仅只有两种产品（Feiba和NovoSeven）及免疫耐受疗法（ITT）可用，存在最大的未满足的临床需求。详细信息可参见“血友病治疗在研项目深度解读系列之Emicizumab（一）：血友病治疗会迎来变革吗？”和“凝血因子市场研究报告”。
治疗趋势未来血友病的治疗趋势是什么，相信是仁者见仁智者见智。根据历史及现状预测未来是一件很难的事情，不是太乐观就是太悲观。那么根据现今未满足的临床需求及各家的产品线状况对未来进行预测可能是比较靠谱的一种手段。
一、未满足的临床需求
虽然现今凝血因子产品超过20种，包括血浆来源的、重组表达的及长效凝血因子，但是血友病治疗还是存在一定的未满足的临床需求，主要集中在以下几个方面。
凝血因子抑制物：
大约有30%的A型血友病患者具有FVIII的抑制剂，其中的1/3可通过免疫耐受解除，但通常会需要较长的时间，且频繁注射大量的FVIII，费用可高达万美元；另外的1/3属于可自行消退；最后1/3需要采用旁路途径药物如Novoseven及Feiba进行治疗。
而对于B型血友病，存在抑制物的患者比例约为5%，但是由于注射FIX会导致过敏反应，因此通常不进行免疫耐受进行治疗。对于具有抑制物的B型血友病患者，一般只能通过旁路途径药物进行治疗。
然而，旁路途径药物目前只有Novoseven及Feiba，这两种产品非常昂贵，而且有效率不高（一般60-80%）。因此，开发这两种产品的生物类似药以及寻求其他的治疗方法显得非常重要。
可及性和可支付性：
虽然目前有20多种产品上市，但是都非常昂贵，全球大约75%的患者并没有得到合适的治疗。具体对于日常预防性治疗来说，有30-50%的美国血友病患者进行日常预防性治疗，而西欧的这一比例为50%，全球的平均水平为25%。除此之外，对于许多发展中国家，冷沉淀还是主要的治疗药物。
如何提高药物的可及性及可支付性显得非常必要，特别是对于发展中国家。可能有以下几种解决方案：A，大力开发上市产品的生物类似药，提高可及性的同时降低价格；B，开发新型的药物，比如细胞疗法、基因疗法、抗体及长效凝血因子等；C，政策支持及经济环境，如加大医疗投入和增加收入等；D，提高诊断率，比如中国目前诊断率约为10%，可进行新生儿基因检测精准治疗（A型血友病多为反转突变，B型血友病多为错义突变），提早治疗可避免多种出血事件（如颅脑出血、内脏出血、关节出血等）。
患者顺应性差：
目前的血友病治疗药物都需要静脉注射，而且需要终生用药，患者顺应性很差，尤其对于儿童血友病患者。因此开发在现有药物基础上开发其他顺应良好的给药途径（比如皮下给药）是一个可行的选项，另外一个可行方案是开发不需要静脉注射或者不需要多次静脉注射的药物类型，如基因治疗等。
二、主要在研产品
目前在研的血友病治疗药物形式非常丰富，包括细胞治疗、基因治疗、RNAi、Aptamer、抗体（单抗和双特异性抗体）、长效凝血因子、重组凝血因子及血浆来源凝血因子等。
细胞治疗：
可采用细胞移植正常细胞的方法治疗血友病，供体细胞的可获得性、宿主的年龄、移植方法、移植效率、移植细胞的凝血因子生产能力是该方法的关键所在。肝窦状隙内皮细胞（LSEC）是目前研究中最常用的凝血因子的生产细胞，门静脉、肝动脉及脾动脉是目前研究最多的细胞递送途径。细胞治疗目前还处于临床前研究阶段，一旦成功有望治愈血友病。
基因治疗：
基因治疗可将凝血因子基因通过合适的方式（如病毒载体等）导入血友病患者的肝细胞或者采用基因编辑工具（如ZFN、TALEN及CRISPR/Cas）修复突变的凝血因子基因，使人体细胞长期表达并分泌缺乏的凝血因子，达到治愈血友病的目的。目前有多个项目处于早期临床研究阶段，并取得了初步良好结果，Spark的SPK-更是被FDA授予突破性疗法认证。虽然目前还存在诸多挑战（如病毒载体中和抗体、细胞免疫反应、肝损伤等）相信在10-15年内会得到临床应用。详细信息请参见“血友病治疗在研项目深度解读系列之基因治疗：理想与现实还有多远？”。
RNAi：
人体凝血级联反应系统包含多种促凝物质和多种抗凝物质，只有两者达到平衡的时候才会保证血液正常流动不会形成血栓，同时在血管受损时局部快速止血。因此在缺乏促凝物质（如FVIII及FIX）时，可通过减少抗凝物质使血液系统重新达到平衡。
RNAi就可通过此原理使抗凝物质（如抗凝血酶）基因沉默，使抗凝物质表达量降低，以使缺乏凝血因子的血液系统达到新的平衡。
AlnylamPharmaceuticals公司的在研药物fitusiran（ALN-AT3）是该类药物的代表，fitusiran可引导沉默复合体（RISC）降解目标mRNA，减少抗凝血酶表达，间接提高凝血酶水平，使血友病患者的血液系统达到新的平衡，目前该项目处于II期临床。临床研究表明，fitusiran降低抗凝血酶75%以上时，血液中的凝血酶水平可提高2-3倍。
Fitusiran相对于目前的凝血因子具有以下几个优势：A，通过化学合成，性质稳定；B，可皮下注射；C，用药频次为每周甚至每月一次。在年7月底召开的“WFH世界大会”上公布最新I期临床结果显示，每月皮下注射一次的中位年化出血事件（ABR）为0，53%的血友病患者的出血次数为0，显示出较好的临床疗效。
Aptamer：
增加旁路途径凝血因子的表达水平（如FVIIa）可促进凝血，而抑制旁路途径抑制物（TFPI）可解除TFPIFVIIa-TF-FXa复合物的抑制，启动凝血级联反应。TFPI含有K1、K2、K3三个结构域，目前还不是很清楚抑制哪些结构域具有最好的疗效。
Baxter的BAX为单链核苷酸，可结合K1、K3及C末端，虽然在临床前研究中取得了很好疗效，但在I期临床中由于增加了出血事件而停止了该项目的研究。
单克隆抗体：
目前有两个TFPI的单克隆抗体处于早期临床阶段，期望拮抗TFPI，促进凝血。诺和诺德的concizumab结合K2结构域，而拜耳的BAY-结合K1及K2结构域，孰优孰劣，还未可知。这两个项目一旦成功，相对于凝血因子具有可皮下注射、半衰期长等优点。
双特异性抗体：
ChugaiPharmaceutical的双特异性抗体模拟FVIIIa的辅因子功能，两个臂分别结合FIXa和FX，催化FX为FXa，促进凝血。Emicizumab可皮下注射，每周乃至半月注射一次，与凝血因子相比有更优的患者顺应性。
Emicizumab在I/II期临床中表现优异，在年9月获得了突破性疗法认证，此前的年1月和年12月先后获得了FDA和EMA的孤儿药认证，并在“WFH世界大会”中公布了优异的临床结果，使出血事件减少95%以上。详细可参见“血友病治疗在研项目深度解读系列之Emicizumab（一）：血友病治疗会迎来变革吗？”、“血友病治疗在研项目深度解读系列之Emicizumab（二）：成功背后的艰辛有谁知？”及“Emicizumab再传佳讯：在扩展临床中使A型血友病患者持续受益”。
凝血因子：
凝血因子为目前血友病治疗的唯一类型的药物，包括血浆来源、重组表达及长效修饰产品。对于无抑制物的血友病患者，血浆来源及重组表达产品种类已经足够丰富，而具有更长半衰期、更低注射频率的长效凝血因子是现阶段的主要研究方向之一，特别是对于FVIII（目前的长效产品半衰期提高不超过60%）。主要在研项目如下：
表一、主要在研的FVIII和FIX
公司
分类
项目
机制
阶段
拜耳
长效FVIII
BAY94-
PEGylated
3
诺和诺德
长效FVIII
N8-GP
GlycoPEGylation
3
百特
长效FVIII
BAX
PolysialicAcid
1
诺和诺德
长效FIX
N9-GP
GlycoPEGylation
3
而对于有抑制物的血友病患者，目前仅有两种产品可用，而且半衰期很短，因此研究生物类似物及长效产品是现阶段的主要研究方向之一。主要的在研项目如下：
表二、主要在研的FVIIa
公司
分类
项目
机制
阶段
CSL
长效
CSL
白蛋白融合
2/3
OPKO/Prolor
长效
MOD-
CTP融合
1
Baxter
biosimilar
BAX
CHO细胞
3
rEVO/LFB
biosimilar
LR
转基因兔
3
展望对于欧美等发达国家，血友病治疗药物的发展顺序为血浆冷沉淀、血浆来源凝血因子、重组凝血因子、长效凝血因子。之后的趋势是继续丰富长效凝血因子、基因治疗及非凝血因子类药物（如双特异性抗体、TFPI抗体及RNAi类药物），预计5-10年后非凝血因子类药物将得到临床应用，可有效解决有抑制物血友病患者的药物可及性问题。
对于血友病患者更多的发展中国家，血友病治疗药物落后15年左右，主要药物为血浆冷沉淀和血浆来源凝血因子及小部分的重组凝血因子。考虑到用药习惯、成本、政策及研发状况，是不是需要遵循欧美的药物更替路径值得思考，也许换一种思路，如直接开发非凝血因子类药物及基因治疗可能更合适。
参考文献[1]Jone.血友病治疗在研项目深度解读系列之Emicizumab（一）：血友病治疗会迎来变革吗？.
[2]Jone.血友病治疗在研项目深度解读系列之Emicizumab（二）：成功背后的艰辛有谁知？.
[3]Jone.Emicizumab再传佳讯：在扩展临床中使A型血友病患者持续受益.
[4]Jone.血友病治疗在研项目深度解读系列之基因治疗：理想与现实还有多远？
[5]Armstrong.凝血因子市场研究报告.
[6]Thehistoryofhaemophilia–ashortreview（）.
[7]Balancingact（）.
[8]HemostaticeffectofamonoclonalantibodymAbblockingtheinteractionbetweenFXaandTFPIinarabbithemophiliamodel（）.
[9]AptamerBAXmediatesinhibitionoftissuefactorpathwayinhibitorviainteractionwithmultipledomainsoftheprotein（）.
[10]Noveltherapeuticapproachesforhaemophilia（）.
[11]AnRNAitherapeutictargetingantithrombintorebalancethecoagulationsystemandpromotehemostasisinhemophilia（）.
[12]Emergingandfuturetherapiesforhemophilia（）.
[13]NewandEmergingAgentsfortheTreatmentofHemophiliaFocusonExtendedHalf-LifeRe北京哪家医院白癜风看的好
