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作者：彭捷
医院血液科湘雅血友病诊疗中心
湖南长沙
病例简介
患者：男，29岁，病程20余年。
病史：患者自述2～3岁开始，反复关节肿胀、疼痛；当地及本院凝血常规提示凝血功能异常，活化部分凝血活酶时间（activatedpartialthromboplastintime，APTT）延长，多次大于70秒。
家族史：患者其胞弟、表弟也同样有反复关节肿胀、疼痛病史。
体格检查：体重37kg，生命体征平稳，四肢关节畸形（见图1），肌肉萎缩，活动受限。
△图1患者下肢关节畸形
诊疗思路
1问题：患者的初步诊断是什么？（A型血友病？B型血友病？血管性血友病？）还需要进一步完善什么检查？实验室检查：凝血酶原时间12.70秒（正常值：10.0～16.0秒），凝血酶原百分率.00％（正常值：70％～％），国际标准比值0.96，活化部分凝血活酶时间.10秒（正常值：30.0～44.0秒），凝血酶时间18.30（正常值：14.0～21.0秒），纤维蛋白原2.54g/L（正常值：2.0～4.0g/L）。因子抑制物滴度测定为阴性，凝血因子Ⅷ（factorⅧ，FⅧ）活性测定0.50％（正常值：60％～％）。
VWF：Ag70%；VWF：RCo活性80%。
由此可以确诊为：A型血友病（重型）；血友病性关节炎。
1治疗方案①患者因家庭经济原因，予以不充足的按需治疗。
②一般关节出血时，予以注射FⅧ～IU，1～2次治疗后就能控制疼痛。
③凝血因子紧张时，间断输注新鲜冰冻血浆。平均每个月输注1次凝血因子。
随诊4年余，年7月，患者再次无诱因出现左髋关节肿痛，活动障碍。自行在家输注FⅧIU1次，自觉疼痛缓解效果不佳。第2天，患者再次输注FⅧIU1次，症状仍未缓解。
2问题：患者凝血因子治疗效果不佳，需要如何考虑？实验室检查：因子抑制物滴度测定为.0BU，FⅧ因子活性测定＜1.25％（正常值：60％～％）。
血友病FⅧ抑制物是指A型血友病患者输注FⅧ制剂后产生的抗FⅧ抗体。血友病抑制物的产生是替代治疗最严重、最昂贵的并发症，其可能造成使用因子浓缩物可能无效，出血的治疗更加困难；难以控制的出血风险增加；长期关节损伤风险增加，关节损伤加重残疾；影响患者的生活质量，增加护理人员的工作负担。
△图2血友病抑制物发生的患者年龄与症状
血友病FⅧ抑制物的累积发病率：5年或大于个暴露日（exposuredays，EDs）≈20％～30％（重型患者）。中位EDs：10～20EDs，EDs后罕见。大多发生于重型患者（一过性或持久性抗体20％～30％），轻型和中型患者低于15%。50％发生于1～20EDs（高危期）；45％发生于21～50EDs（中高危期）；4％发生于51～EDs（中危期）；0.3％～3％发生于＞EDs（低危期）。
结合病例可以进行分析：
该患者为A型血友病（重型）；4年随诊，初略估计暴露日接近50Eds。
2治疗方案①停用凝血因子Ⅷ输注；
②嘱咐患者尽量避免外伤，关节出血；
③出血时予以RICE；
④予以凝血酶原复合物～IU／次，输注。
年10月11日，患者出现头痛，为持续性胀痛，伴恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，无明显视物模糊，无发热、腹痛、腹泻，于年10月11日入本院急诊。体查：体温36.5℃，心率81次/分，呼吸20次/分，血压/70mmHg，神志清楚，双下肢活动受限，右下肢明显，右下肢肌力0级，左下肢肌力3级，肌张力正常，生理反射存在，脑膜刺激征阳性。颅脑CT报告（见图3）：蛛网膜下腔出血，两侧脑室不对等、左外侧裂池增大及中线结构稍左移：原因待查，左侧脑实质萎缩？
△图3患者年10月11日颅脑CT检查
3问题：该患者怎么处理？rFVⅡa与组织因子（tissuefactor，TF）结合启动凝血过程。药理剂量的rFVⅡa可以在FⅧ或FIX活性缺乏的情况下，结合在活化血小板表面，直接激活FX到FXa，修复血小板表面FXa产生，进而改善凝血酶生成，产生“凝血酶爆发”（见图4、图5）。
△图4凝血瀑布学说示意图
△图5旁路激活理论（rFⅦa作用机制）
3患者rFVⅡa治疗方案①rFVⅡa3mg（80μg/kg），3小时后，再次rFVⅡa3mg（80μg/kg），患者头痛明显好转。
②之后予以凝血酶原复合物IU（50IU/kg），每12小时1次，输注。
③对症支持治疗。
患者7天后复查头部CT（见图6）：蛛网膜下腔少量出血可能，幕上脑室系统扩大。
△图6患者rFVⅡa治疗7天后头部CT
治疗结果
年10月26日，患者一般情况好转，稍感头昏乏力，无恶心、呕吐。体查：生命体征平稳，神清语利，下肢活动明显好转，病理征阴性。患者要求出院，医院康复理疗。
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