医麦客近期热门报道★药融资丨宜明细胞完成1.2亿元A轮融资，全面提高GMP病毒载体产能★宜明细胞：一站式基因药物CDMO服务平台，加速基因新药研发进程宜明细胞团队原创

目前已知的由基因突变导致的罕见性遗传性疾病大约超过种。据美国国家罕见疾病组织(NationalOrganizationforRareDisorders)的数据显示，全世界有数亿名患者罹患这类疾病，其中三分之二是儿童，且95%以上的患者无药可医。即使获批的极少数药物也仅能控制或者改善症状，并不能解决根本的遗传性病因，而且这些药物需要终身服用，这也为患者及家庭带来了极大的精神和经济压力。

多年以来，研发基因疗法，修复或改变患者的问题基因以最大限度地改善/消除症状，一直是众多研究人员所追逐的梦想。经过几十年的不懈努力，终将梦想变为现实。基因疗法为数以亿计的挣扎在黑暗中的患者带来了生机。年10月，美国食品和药物管理局(FDA)批准Glybera上市，该药用于纠正遗传性脂蛋白脂肪酶缺乏症(LPLD)，LPLD可导致严重的胰腺炎。作为首个获批的基因疗法，Glybera上市是历经坎坷的基因治疗领域的里程碑。然而，由于LPLD极低的发病率（～百万分之一），逾百万美金的天价，造成了Glybera有价无市的危机。再加上公司所承担的高昂维护费用，最终导致Glybera的商业化进程在年夭折。截止Glybera退市，全球仅有31人接受了该药的治疗。迄今为止，除了Glybera，获批上市的基因药物共有五个：分别是Luxturna（AAV）、Zolgensma（AAV）、Yescarta和Kymriah（均为CAR-T细胞疗法)、Imlygic（溶瘤病毒载体）以及Strimvelis(伽马逆转录病毒)，其中三个应用的是AAV载体。另外还有数十种治疗方法处在临床试验阶段。各种形式的临床基因治疗也正在迅速发展。这其中最被看好的病毒载体就是AAV，因为AAV具有良好的安全性和较高的递送效率。

表1｜获批上市的AAV基因药物

根据clinicaltrials.gov提供的数据，94个已完成的试验主要靶向四个器官：眼睛、肝脏、肌肉和中枢神经系统，针对最多的三种适应症为帕金森病以及A/B型血友病。下面我们简要回顾一下AAV疗法的临床研究应用的进展。

图1｜AAV基因疗法临床试验的趋势a：每年启动的试验数量；b：试验的分期；c：不同时期AAV衣壳的应用；d：不同时期启动子的应用。

血友病

自上世纪90年代以来，用于血友病的基因治疗试验一直都很活跃。早期的试验表明AAV载体在人体中耐受性良好，几乎没有别的不良反应。研究人员还发现，人体内存在的AAV中和抗体（NAb）削弱了AAV基因疗法的疗效。在随后的试验中，研究人员选择性招募低水平Nab的患者并且联合应用短期免疫抑制剂。

表2｜B型血友病在过去十年的研究进展

经过不懈的努力，年终于实现了B型血友病基因治疗的首次长期成功。该研究招募了严重B型血友病患者并随机分为三组，分别给予2×、6×和2×vg/kg的scAAV2/8-LP1-hFIXco治疗。三组患者的FIX水平均表现出稳定地剂量依赖性增加，其中高剂量组的所有6例患者血清FIX水平达到正常值的5.1±1.7%，同时出血率降低了90%以上。7年后的随访结果显示，所有这些患者的FIX水平和凝血能力稳定。这些令人振奋的结果为之后的AAV载体的优化以及剂量的选择提供了重要的参考依据。

表3｜A型血友病的临床试验研究

Unique在年启动了一项以AAV5衣壳（AMT-）为载体，剂量为5×和2×vg/kg的临床试验（NCT），该试验的疗效与安全性与之前使用的AAV8衣壳载体相似（EudraCT--42）。

PfrizerSpark在B型血友病的临床试验中使用了改良的AAV8衣壳(SPK-)来递送多活性FIX变体（RL）Padua，同时进一步降低了剂量(5×vg/kg)，治疗后患者的FIX活性可维持在正常水平的33.7±18.5%左右。这些结果为将SPK-的3期临床试验(NCT)提供了必要的数据。同时也为该公司的一项新的一期临床试验(NCT,NCT)提供了有价值的参考，这项新研究旨在测试AAV5-和AAVS3-递送hFIX-Pauda效果。

眼部疾病眼睛是一个非常有潜力的基因治疗靶器官。主要原因如下：（1）眼睛的血液-视网膜屏障可以减少病毒载体向其他器官扩散从而避免系统免疫的激活；（2）视网膜由终末分化的细胞组成，因此也减少基因整合和染色体重组事件的发生；（3）眼睛的结构封闭，组织小，较低剂量即可达到治疗效果。新的眼科基因治疗临床试验的数量一直在稳步增长，正在进行的试验中，大约80%目前处于1/2阶段，估计有70%(超过40项试验)使用的是AAV载体(