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1摘要

获得性血友病A(AHA)由于FⅤⅢ缺乏，常见临床表现为出血。既往研究显示患者FⅤⅢ残留活性似乎与出血风险无关。出血的危险因素尚不明确。此研究通过GTH-AH01/研究的数据来评估出血风险和止血治疗的疗效。在基线及之后每周测量FVIII活性。出血事件由治疗医师评估。例患者中有次出血事件的发生。1天后在59%的患者中观察到次出血事件，在第1至12周平均每个患者每周出血0.13次，在达到部分缓解前每个患者每周出血0.27次。每周测量的FⅤⅢ活性与出血率显著相关，但只有达到FⅤⅢ活性≥50%才能消除出血风险。止血治疗对96%的出血有效。首次诊断为AHA后，在部分缓解之前，新出血的风险仍然很高，每周测量FⅤⅢ活性有助于评估个体出血风险。

免疫抑制疗法(IST)可用于抑制抗FⅤⅢ自身抗体的形成，使AHA在数周或数月后缓解。部分患者亦可自发缓解，但实现自发缓解所需的时间长。较高的出血风险和显著的出血发病率导致建议对所有AHA患者实施IST，而忽视出血表型。但IST对AHA患者有明显的副作用，比如感染。目前对于AHA的出血风险的大小，我们所知甚少。在EACH2这个数据库中显示，89%的患者因出血后诊断AHA。但有研究评估FⅤⅢ活性或抗FⅤⅢ抑制剂浓度似乎与出血风险、出血严重程度及对止血治疗的疗效无关。因EACH2将其分析局限于患者首次出血;后续出血的风险是未知的。临床需要出血预测因子用于更好地为患者进行个性化的IST治疗，并对AHA患者进行预防性止血治疗。此研究使用GTH-AH01/数据，这是一项针对AHA患者的多中心前瞻性观察性研究。旨在研究AHA生存、部分缓解和完全缓解的预后因素。

研究设计和人群

GTH-AH研究是一项针对AHA患者的前瞻性观察性研究，于年至年间在德国和奥地利的29个中心进行。根据GTH共识，患者在确诊后立即接受IST治疗。AHA的诊断：FⅤⅢ抑制剂0.6BU、FⅤⅢ活性50%。

临床资料和观察终点

每个出血事件，需报告发病时间、持续时间、部位、严重程度、治疗和预后。严重出血被定义为至少满足以下条件之一：危及生命，导致器官衰竭或筋膜室综合征，血红蛋白8g/dL或每24小时下降2g/dL，每24小时需要输注2U的红细胞。治疗出血被定义为使用新的或更强烈的治疗或补充FⅤⅢ浓缩制剂。复发性出血是指在病人先前已经控制出血的解剖部位再次发生的出血。治疗医生根据临床表现和/或影像学和稳定血红蛋白水平评估止血时间点。止血治疗由当地医生指导，并记录，包括使用人FⅤⅢ(hFⅤⅢ)浓缩物、氨甲环酸、其他止血药物或血液制品等。每周收集临床资料和FⅤⅢ活性，直至完全缓解CR或死亡。FⅤⅢ活性分为5个临床意义区间:1%，1%到5%，5%到20%，20%到50%，以及≥50%。

统计分析

注：第一天被定义为开始类固醇治疗的时间；第一周被定义为从第一天开始计算。

共名患者纳入此研究。名患者中有93名(91%)有至少1次出血记录，总计次出血(每个患者2.8次)。大约一半的出血发生在第1天之前(n=)，第1天以后n=。人群特征见表1.

表2根据发生时间、严重程度和位置报告了原始出血数量。1天前开始的出血通常更严重(51%)，而1天后开始的出血(33%;P=0.)。最常见的出血部位是肌肉(占所有出血的43%)、皮肤(30%)和胃肠道(9%)。胃肠道出血第1天前为11%，而第1天后为89%。第1天前出血时间显著长于第1天后出血时间。当分别比较严重出血和非严重出血发生时间时，持续时间没有差异。致命的出血3例(2.9%)。

出血风险分析

累积出血风险：图1分析总出血事件的累计发生率，及第1天后治疗出血事件。名患者中有61名(59%)有至少1次出血事件，48名(47%)有至少1次治疗过的出血事件。首次PR后出血事件发生率低，表明FⅤⅢ活性≥50%具有保护作用。基线FⅤⅢ活性和相关抑制物滴度不影响首次诊断后新出血的累积发生率。

出血率

在次出血事件中，其中有次(92%)发生在第1天后至12周内。30次出血事件为原先部位的复发性出血，而其余97次为新的(非复发性)出血。图2显示观察到的出血数量和周出血率模型之间的良好一致性。第1至12周的平均总出血发生率为0.13次/人*周。分析达到PR之前的数据，总出血事件发生率为0.27次/人*周。表3显示总出血率、治疗vs未治疗率、复发vs新出血率。

出血的预后因素

图3显示五种FⅤⅢ活性类别中随时间变化的患者数量。采用负二项对数-线性混合模型评估当前、每周FⅤⅢ活性类别及患者相关基线特征对出血的影响。FⅤⅢ活性的影响具有显著统计学差异；WHO表示患者状态、心衰、肾功能衰竭和糖尿病在单变量模型中有一定的影响。将这些因素纳入一个多变量模型，只有FⅤⅢ活性和WHO表现状态是每周出血率的预测因子。基于时间和FVIII活性预测模型如图4所示。

治疗分析

次出血事件中次有治疗信息，包括次严重出血和次非严重出血事件。图5显示止血方法和治疗成功情况。重组因子Ⅶa(rFⅦa)、活化凝血酶原复合物浓缩物(APCC)、hFⅤⅢ及其组合的治疗成功率均较高，没有差异。严重出血和非严重出血的治疗效果也无差异。

此研究认为每周检测FⅤⅢ活性有助于评估个体出血风险，第1天后复发性出血的有较高发生率，可达60%。

HolsteinK,LiuX,SmithA,etla.BleedingandresponsetohemostatictherapyinacquiredhemophiliaA:resultsfromtheGTH-AH01/study.Blood,;(3)DOI：10./blood..