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血友病性关节病系血友病患者关节内反复出血导致关节退行性变。血友病性关节病反复发作后，患者会面临关节软骨破坏、关节间隙变窄、软骨下骨质缺损、骨质疏松、肌肉废用性萎缩、关节畸形、活动受限等困境。如何评估和预防血友病性关节病是血液科医生、患者及其家属共同关心的问题。7月20日，医脉通邀请重庆医院集团苏庸春主任，介绍血友病性骨关节病的评估及预防，为广大血友病患者和家属答疑解惑。将部分精彩内容整理如下，以飨读者。

专题讲座——血友病性骨关节病的评估及预防

血友病的临床表现为皮肤黏膜出血、关节出血和内脏出血。皮肤黏膜出血最为常见，为皮下及肌肉出血，可形成血肿，时间久者血肿周围可形成包膜，称血友病性囊肿（假肿瘤），压迫和破坏周围组织。关节出血发生率为70%-80%，各关节均可累及。内脏出血中血尿及消化道出血亦较常见。颅内出血发生率为2.5%-7.8%，死亡率高，一般为硬膜外出血或蛛网膜下腔出血。

血友病性骨关节病（HA）是由于长期、反复发作的出血引起关节不可逆损害，以关节僵硬、慢性疼痛和关节活动度严重受限为特征的一种多关节疾病。反复关节积血、慢性滑膜炎会导致血友病性关节病变，剧痛、畸形、功能毁损则需外科手术。国内分析发现，骨关节病在重型、中型、轻型血友病的发生率分别为77.8%、23.6%、20.0%。血友病关节病的受累关节为肩关节、肘关节、腕关节、膝关节、踝关节和髋关节，其中肘关节和膝关节由于运动较多更容易受累。

反复关节出血会导致软骨消失，关节间隙变窄，使关节腔充满血液，导致关节损害，出现滑膜炎和反复发作的关节积血。靶关节反复出血通常会导致永久性损伤并最终形成血友病性关节病和关节炎。关节病变的程度与出血的频率相关。

血友病患者反复出血通常导致滑膜组织出现血管增生、慢性炎症，软骨被破坏、重塑以及软骨下骨的囊肿。对于血友病患者关节出血和关节炎之间的联系，血液损伤软骨的阈值研究将正常健康人的关节软骨细胞进行体外培养，分别在50%（v/v）的血液持续1、2、3、4天或在0、5、10、20、30%的血液持续4天。研究结果显示浓度大于10%的血液中持续2天会对关节软骨细胞造成持久的生化改变，浓度为5%的血液中持续4天或浓度为50%的血液中持续1天不会对关节软骨细胞造成持久的生化改变。

对于关节腔对关节积血的清除能力，一项研究将血液注射到比格犬的膝关节，注射后15min、24h、96h抽取关节腔内液体。研究结果显示关节腔第1天清除50%血液，第4天清除90%血液。小量反复出血3-4次，对关节软骨和滑膜不会出现不可逆的损伤。大量出血的情况下，关节腔不能在4天内快速将积血清除，关节软骨和滑膜会出现持久的损伤。血友病关节炎的影响因素包括初次发生关节出血的年龄、出血后是否立刻开始负重以及出血是否及时停止。实验证明：动物越年幼，软骨对积血的反应越敏感。当关节积血合并压力时，病变更重。

血友病关节炎的病理过程分为单纯积血期、关节炎期和修复期。单纯积血期滑膜增厚和关节囊肿胀，关节结构基本保持正常。关节炎期主要特点是关节内反复出血，又不能很快吸收，引起骨质疏松，滑膜增厚；进而关节软骨侵蚀、吸收，关节软骨下囊性变，关节间隙狭窄，关节面粗糙。修复期积血逐渐吸收，炎症逐渐消退，关节功能慢慢恢复，严重者形成骨性关节病或遗留关节强直。

血友病性关节病的检查评估主要通过血友病关节功能健康评分（HJHS）、X-线检查、磁共振检查、超声检查，也有研究通过测定血清学标志物反应关节功能。X线Petterson评分是最先用于血友病关节病评估的影像学方法，但是X线只能用于监测关节晚期病变，且是具有辐射的放射学检查。

HJHS评分

X线Pettersson评分

除此之外，DenverMRI评分也可对血友病性关节病进行评估，目前更多使用IPSG评分对MRI表现进行评估。MRI作为一种无创、无射线检查，可以全面评估关节软组织及骨关节病变。MRI能对关节软组织病变（关节积液或出血、滑膜增厚、含铁血黄素沉积）、关节骨-软骨病变（软骨缺失、骨破坏、关节面下囊肿）进行全面客观评估，被WFH誉为血友病关节病变影像评估的金标准。但是MRI也存在一定缺陷，MRI检查费用高、患儿需要制动时间长、小龄患儿及不合作的患儿需要镇静处理，医院设备、技术限制。

DenverMRI评分

IPSG评分

目前临床上较多使用关节软组织及骨软骨病变的超声评分对血友病性关节病进行评估，超声检测具有费用低廉、普及性好、无需镇静患儿、能准确分辨增厚的滑膜是单纯的增殖性改变还是活动性炎症、能判断近期是否有急性出血或亚临床出血等优势。但超声检测同时也存在一定缺陷，超声检测无法分辨早期出血与单纯积液、检查关节周围，关节中心结构成为盲区、关节软骨的厚度及回声与探头角度而有观测差异、无法鉴别关节骨质破坏与关节囊肿。

关节软组织及骨软骨病变的超声评分

超声检测与MRI的优缺点对照

血友病患者关节出血后会影响滑膜的功能，导致部分因子的分泌。软骨细胞受到刺激后也会分泌炎症因子、信号传导因子等一系列的因子。由于血液会吸收其中的部分因子，因此也有研究期望通过检测特异性血清标志物对血友病性关节病进行评估。

血友病性骨关节病的预防措施主要为预防治疗，目的为延缓关节出血速度。其次需要早发现，通过评估检查尽早确定患者的血友病性骨关节病情况。最后需要早干预，中止患者的亚临床出血。研究显示与按需治疗相比，预防治疗能够大幅降低血友病患者骨关节病发生率。但是预防治疗需要足量，研究显示低中剂量预防治疗可以改善血友病患者的临床出血表型，但不能维持关节功能完全健康。

非干预研究显示，大部分接受FVIII预防治疗的血友病A患者仍发生出血事件，预防治疗组中仅36.7%的患者实现零出血。每周2-3次FVIII预防治疗在峰浓度和谷浓度之间提供保护水平，因此现有预防治疗模式并不能针对突破性出血提供%保护。目前FVIII预防治疗的目标是使FVIII谷浓度达到1-2%，提高谷浓度水平能使患者进一步获益，降低自发性或外伤出血的风险。增加输注次数可以提高谷浓度水平，但费用和给药的不便利性成为限制因素。

对许多血友病性骨关节病患者而言，坚持FVIII预防治疗是一种挑战。已经明确坚持预防治疗的几个障碍，包括静脉通路、给药方案、成本或感知成本等治疗相关因素，出血频率等疾病相关因素，年龄、健康信念等患者相关因素，血友病诊疗中心就诊、健康保险等医疗系统因素以及语言、文化、健康素养、平衡优先事项等社会经济因素。真实世界中，预防治疗的依从性仅约50％。对于血友病性骨关节病患者，新的治疗策略需要提高患者依从性、维持VIII因子水平持续在高浓度水平、克服目前替代治疗的副作用—抑制物产生问题。

艾美赛珠单抗是一款人源化双特异性单克隆抗体，艾美赛珠单抗同时桥接FIXa和FX，使FIXa在没有FVIII的情况下激活FX，重新恢复天然凝血通路。艾美赛珠单抗与FVIII无结构同源性，不会产生FVIII抗体，其作用也不会受到抗体表达的影响。艾美赛珠单抗同时具有较长的半衰期，可达30天。此外，艾美赛珠单抗通过皮下注射的方式给药，依从性较好。研究显示，艾美赛珠单抗QW、Q2W、Q4W给药均能实现稳态血药浓度，且在研究中长期保持稳态。国家药品监督管理局于年11月批准其用于血友病A合并FVIII抑制物患者的常规预防治疗。

HAVEN12研究结果显示，艾美赛珠单抗预防治疗消除99%的靶关节。HAVEN1-4研究中，90%（/）的受试者接受艾美赛珠单抗预防治疗后靶关节未再发生自发性或创伤性出血事件，96%（/）的受试者接受艾美赛珠单抗治疗后，靶关节发生≤2次自发性或创伤性出血事件。

苏庸春主任最后总结道：血友病关节病是影响血友病患者的最重要因素。关节病的评估目前包括临床及影像学评估，影像学评估根据患者情况需要结合使用。保持关节健康的关键在于延缓关节出血速度，新的治疗药物具有良好的依从性，并显著降低了副作用。

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