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ER01l罕见病

肾性尿崩症

病因、表现、分子遗传学和治疗

陈康：编译

目录和摘要

介绍

尿崩症DI病理生理学

DI诊断

A.禁水加压试验B.检测血浆AVP水平C.MRI扫描D.共肽（Copeptin）测定

DI类型

A.神经垂体DIB.家族性神经垂体DIC.肾源性DI

先天性NDI

A.AVPR缺陷

B.部分NDI

C.AQP基因缺陷

D.常染色体隐性NDI

E.常染色体显性NDI

DI基因检测

NDI的获得形式

A.锂诱发的NDI

B.其他药物

C.抗生素/抗真菌药物

D.抗肿瘤药

E.电解质紊乱

F.急性和慢性肾衰竭（CRF）

DI的常规和潜在治疗策略

NDI治疗策略

A.促进AVPR信号传导，AVPR拮抗剂和激动剂

B.非肽拮抗剂(药理学伴侣)

C.非肽激动剂

D.绕过加压素受体信号

E.磷酸二酯酶(PDE)抑制剂

F.他汀类药物

G.前列腺素类

H.热休克蛋白90(Hsp90)

结论

I.介绍

维持正常的身体水平衡需要一个系统，以确保每日摄入的水与每日流失的水相匹配。每天的摄入水和失水都有很大不同，例如当由于获得水的途径有限、通过呼吸失水以及在运动期间出汗等不同个情况下。肾脏调节性的水排泄是身体适应这些挑战和保持身体水平衡能力的关键因素之一。血浆渗透压的增加或血容量的减少反映身体对水资源的需求。即使血浆渗透压的极小变化(小于1%)也会刺激下丘脑中的渗透压受体，从而导致垂体分泌抗利尿激素精氨酸加压素(AVP)(KidneyInt.Suppl1:S0–S6,;NatRevNeurosci.9:–51,)。由于血容量减少，通过压力感受器引起类似反应，但在这种情况下，此类血容量变化必须达到5-10%。

AVP的保水效应主要是由AVP与型加压素受体(AVPR)结合介导的，AVPR是一类定位于肾集合管主要细胞基底外侧的G蛋白偶联受体(图1)。AVP与AVPR的结合导致受体激活，以及AVPR与胞质G蛋白GαS的相互作用，后者进而激活腺苷酸环化酶。这会导致cAMP水平升高，并导致一系列细胞内事件，其中包括蛋白激酶A(PKA)激活以及含有水通道水通道蛋白-(AQP)的运输囊泡从细胞内储存室向主要细胞顶面的移动。在顶端质膜，AQP在功能上以同型四聚体(PhysiolRev.8:05–,00;AmJPhysiolRenalPhysiol.91:F57–F70;)存在，并且是沿渗透梯度进行水重吸收的限速进入位点。渗透梯度是由于髓攀升支粗段(medullarythickascendinglimb，TAL)中的溶质重吸收所致，这一过程也受AVP调节。通过AQP进入主细胞的水通过基底外侧质膜中的AQP和AQP排出。水平衡恢复后，血浆AVP水平下降，顶端质膜中的AQP水平降低。在人类中，AVP的存在可将尿渗透压增加至约mosmol/kg，并将尿排出量减少至0.5ml/min。相反，在无AVP时，尿渗透压可为50mosmol/kg，尿流速为0ml/min(NatRevEndocrinol.7:–71,)。在正常条件下，AVP介导的AVPR激活会导致AVPR的COOH末端磷酸化、β-arrestin募集和AVPR内化(JBiolChem.7:8–57,)。这一过程会对AVPR的作用产生负面影响，并防止水的长期过度重吸收。

图1肾集合管主细胞中AVP介导的AQP转运图解

当AVP与基底外侧G蛋白偶联血管加压素受体AVPR(VR)结合时，Gs蛋白介导的信号传导导致腺苷酸环化酶(AC)激活。这种激活导致细胞内cAMP水平升高，PKA激活，随后AQP磷酸化和AQP积聚在细胞顶质膜中。该事件使细胞通过位于顶部的AQP和位于基底外侧的水通道蛋白AQP和AQP透水。II.尿崩症（DI）病理生理学

DI是一种以多尿(由于尿浓缩机制缺陷)和代偿性烦渴为特征的临床综合征。在普通人群中，DI的患病率约为每5，-0，人1例(EndocrinolMetabClinNorthAm.:59–57,;EndocrPract.15:77–8,)。当补偿尿液水分损失时摄入的水受限/不足，则有严重脱水风险。DI有四种基本类型(图)(NatRevEndocrinol.7:–71,;AnnuRevMed.9:5–,)。存在两种先天性DI，即家族性神经垂体DI(familialneurohypophysealDI，FNDI)和先天性肾性DI(NDI)。这些疾病加在一起占临床上所有DI病例的不到10%(JAmSocNephrol.16:86–86,)。FNDI发生的基础是AVP从垂体分泌减少或缺陷。NDI主要是由于AVP在收集管主要细胞中的作用减弱或有缺陷，但TAL中缺乏AVP反应也可能导致该病。必须强调的是，FNDI和NDI的尿浓缩缺陷的严重程度有很大差异。中枢DI和NDI也可以是获得性的。与先天性形式相比，获得性形式尤其是肾源性形式在临床上更为常见。其他形式的DI(本文未重点讨论)包括原发性多饮(烦渴性dipsogenic和精神性)，一种因摄入过量水导致AVP抑制所致的DI；以及因胎盘中AVP代谢增加致AVP缺乏而引起的妊娠尿崩症(NatRevEndocrinol.7:–71,;AnnuRevMed.9:5–,)。AVP缺乏症可通过去氨加压素治疗纠正，去氨加压素是一种对AVPR具有特异性的AVP类似物(商品名:去氨加压素dDAVP、弥凝)。然而，AVP在肾脏水平的作用缺陷，目前很少能得到纠正。这些病例的治疗旨在使用其他治疗策略来改善症状(第VIII和IX节)。

图DI四个基本原因和一些基本机制

中枢性DI是由于垂体后叶产生/分泌AVP不足所致。妊娠尿崩症是由于妊娠期间胎盘对AVP的代谢增加所致。因此，DI的中枢型和妊娠型都是由于AVP水平降低所致，应根据临床情况进行区分。NDI是由肾脏缺陷导致的，阻止了对AVP反应的尿液浓缩。最后，原发性烦渴DI（primarydipsogenicDI）是由于摄入过量水导致AVP释放受到抑制所致。III.DI诊断

DI的有效治疗需要准确区分根本原因。在DI中，尿液渗透压和尿液排出量存在相当大的差异。DI最常见的定义是成人在小时内尿量超过–.5升(或50ml/kg体重/h)，且尿渗透压低于00mosmol/kg(NatRevEndocrinol.7:–71,;ArchInternMed.:19–,;CleveClinJMed.7:65–71,)。因此，尿量和渗透压是诊断的重要指标。受试者病史对于区分DI与多尿的其他原因以及确定疾病原因至关重要。在某些情况下，病史(例如妊娠起始或脑外科手术后)和症状的表现(例如完全DI)使鉴别诊断不那么复杂。然而，在有疑问的情况下，可采用一些替代诊断方法，如伴或不伴高渗盐水输注的禁水试验、去氨加压素激发试验和脑磁共振成像(MRI)。

A.水剥夺试验和去氨加压素激发试验（禁水加压试验）

禁水试验和去氨加压素激发试验有助于区分重度中枢性DI和NDI(AnnuRevMed.9:5–,)。由于存在明显脱水和低血容量的风险，因此必须在严格控制下进行此检测。本试验的原则是不向患者提供所有液体，并经常(每小时)检测体重、尿渗透压和血浆渗透压，以确定受试者的脱水状态。当充分脱水时，即体重下降超过5%，或当血浆渗透压从基线升高时，给予去氨加压素，随后测定尿渗透压至少小时。常用剂量为μgiv、0μg鼻内或10μg舌下制剂(CleveClinJMed.7:65–71,)。

正常个体和原发性烦渴患者在缺水后的尿渗透压将大于血浆渗透压，去氨加压素给药后尿渗透压将进一步轻微升高。

在中枢性DI中，脱水后尿渗透压将保持在血浆渗透压以下，但去氨加压素给药导致尿渗透压增加(50%)。

在NDI，尿渗透压仍低于血浆渗透压，dDAVP给药使尿渗透压增加小于50%。

这种方法的一个诊断陷阱是，所有多尿的疾病都会导致去氨加压素的抗利尿反应降低，这主要是由于髓质浓度梯度洗脱。此外，对液体剥夺和去氨加压素治疗的反应时，如尿液渗透压中度升高，则无法区分原发性多饮、部分神经垂体DI和部分NDI(NEnglJMed.05:–,)。

B.检测血浆AVP水平

在渗透刺激期间，检测血浆AVP水平有助于区分各种形式的DI，尤其是部分形式的DI。检测在基础条件下(随意液体摄入)、液体剥夺期间和/或高渗盐水输注期间进行。将血浆AVP浓度与血浆和尿渗透压浓度进行比较。基础血浆AVP升高强烈提示NDI。如果渗透刺激期间的血浆AVP水平相对于相应的血浆渗透压是正常的或升高的，则可以排除神经垂体DI，并且相对于血浆AVP的尿渗透压水平将可区分NDI与原发性多饮症(NatRevEndocrinol.7:–71,)。

C.MRI扫描

在血浆AVP水平低的情况下，脑部MRI扫描有助于区分原发性多饮和DI。在正常情况下(或原发性烦渴)，使用T1加权成像在神经垂体检测到强信号（垂体后叶高信号）。在神经垂体DI或NDI中，这种强信号是不存在的(NatRevEndocrinol.7:–71,;Radiology.07:79–8,;ClinEndocrinol(Oxf).71:88–9,;)。

D.共肽（Copeptin）测定

AVP和共肽（Copeptin）共享相同的前体肽，其长度为16个氨基酸并且由信号肽、AVP、神经生理学II(NPII)和共肽组成(图)。因此，在前体加工过程中，共肽与AVP一起释放。与AVP相反，共肽在室温下的血浆中非常稳定，易于检测(ClinChem.5:11–,)。然而，血浆共肽素水平在DI鉴别诊断中的价值尚未完全确定。

图人类的AVP基因

该基因由个外显子和个内含子组成。该基因在下丘脑的大细胞神经元中产生前体前AVP肽，通过去除信号肽和在ER中添加碳水化合物侧链将其转化为前AVP。最终的AVP肽长度为9个氨基酸。VP，AVP；NP，AVP相关NPII；CP，糖基化蛋白，共肽copepting；SP，信号肽。IV.DI类型A.神经垂体DI

在神经垂体DI中，AVP从垂体后叶腺的产生和释放受到损害(JAmSocNephrol.16:86–86,)。AVP由位于下丘脑视上核和室旁核的大细胞神经元产生，并通过轴突运输沿长延长段转运至垂体后叶。通常，中枢性DI是一种获得性疾病，例如由于肿瘤、感染、头部创伤或影响垂体的手术引起的。或者，中枢性DI可因先天性缺陷而出现。

B.家族性神经垂体DI

在迄今为止研究的所有病例中，FNDI是由于AVP基因变异(突变)导致(SeminNephrol.6:09–,)。AVP基因包含三个外显子编码信号肽，AVP，NPII和共肽(图)(PhysiolRev.81:7–,).

截至01年10月，已报告67例AVP基因突变导致FNDI(Thehumangenemutationdatabase:update.GenomeMed.1:1,；HGMD专业版是一个商业数据库，是数据库的一个基本试用版)。其中，大多数突变(50个突变)位于NPII结构域(SeminNephrol.6:09–,;JNeuroendocrinol.:75–,)，这是一种促进AVP从下丘脑转运至垂体后叶的载体蛋白。除三个家族成员外，其他所有成员均以常染色体显性遗传方式传播疾病（常染色体显性FNDI，adFNDI)(SeminNephrol.6:09–,)。在FNDI两个家族中，发现了一种隐性形式(HumMolGenet.8:10–,;EurJEndocrinol.16:1–6,)，并报告一例X连锁隐性传播病例()。尽管adFNDI受影响家庭成员在出生时和婴儿期早期水平衡正常，但儿童时期会逐步出现强迫性饮酒症状，且多尿和烦渴会持续终生。存在关于疾病的显性和进行性进展的潜在机制的两个主要假设(JNeuroendocrinol.:75–,;FASEBJ.1:–,;JCellSci.1(Pt1):99–00,):

突变蛋白异常折叠并在内质网(ER)中积累，导致蛋白聚集和大细胞神经元的进行性丧失(JClinInvest.99:–,);

存在突变激素对“野生型”(WT)AVP分泌的显性负面效应(JBiolChem.7:–,)

这两个一般假设并不相互排斥，可能并行出现。

表1按突变类型分类AVP、L1CAM、AVPR和AQP突变

引起DI的突变的概述和分类。HGMD专业版01.；更多信息参见(SeminNephrol.6:09–,)。

已开发了各种动物模型来检视FNDI病的潜在机制(有关综述，请参见JNeuroendocrinol.:75–,)。一个含有已知会导致人adFNDI的诱导性Cys67stop变异的大鼠模型表明，在ER中捕获了WTAVP产物，随后发生溶酶体降解(FASEBJ.1:–,)。但该模型未观察到细胞死亡，仅在反复脱水后表现出DI特征。使用截短的AVP前体(C67X)的替代敲入小鼠模型显示进行性DI的症状、产生AVP的神经元的损失以及WT和突变AVP前体在神经元细胞体内的可能保留(JClinInvest.11:–,00)。另一个敲入小鼠模型，表达引起人adFNDI的突变NPII(cys98stop)(AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol.96:R–R,)，说明前激素聚集体在ER中积累并最终引起细胞死亡，但多尿在细胞死亡之前和不存在细胞死亡的情况下进行，支持该突变的显性负面效应。这些体内结果表明，细胞毒性和突变体的显性负效应可能解释突变的细胞效应。据此，有人提出adFNDI与阿尔茨海默病、帕金森病等其他神经退行性疾病密切相关(JCellSci.1(Pt1):99–00，)。不同突变可能通过不同的机制导致adFNDI。例如，敲入信号肽中导致人类轻度表型的突变导致小鼠无明显表型，表明不同突变具有不同的细胞病理学解释(JClinInvest.11:–,00)。

Brattleboro大鼠(AmJPhysiol.06:5–0,)，一种神经垂体DI模型，由AVP基因NPII区的单核苷酸缺失(鸟苷)导致移码和正常终止密码子的缺失(Nature.08:–,)。该缺陷导致前体激素的异常加工以及AVP的产生、储存和分泌的失败(Nature.08:–,;JAmSocNephrol.8:–9,)。隐性性状提示绝对缺乏，实际上这些大鼠完全缺乏AVP分泌(AmJPhysiol.06:5–0,)。已证明Brattleboro大鼠模型在理解缺乏AVP对肾尿浓度等的后果方面有价值。对Brattleboro大鼠的研究表明，AVP的缺失会抑制AQP转运并导致AQP表达水平下降，这种情况可以通过慢性AVP输注来逆转(ProcNatlAcadSciUSA.91:–8,)。除了调节AQP表达外，AVP还调节参与尿浓度的其他蛋白，如AQP(AmJPhysiol.71(Pt):F1–F,6)、Na-K-Cl共转运体-(NKCC)和尿素转运体(PflugersArch.58:–,)。对这些蛋白缺乏的敲除(KO)小鼠的研究强调其对尿浓度的重要性(PhysiolRev.87:–,)。

C.肾源性DI

NDI病的主要特征是AVP引起的水重吸收受损。最常见的NDI是获得性的，并且可作为许多常见临床病症的并发症发生，例如电解质异常(如低钾血症和高钙血症)或药物治疗(如锂和顺铂治疗)。NDI病也可能是由于AVPR或AQP基因突变引起的原发性遗传性疾病，或继发于其他遗传性肾病(NephronPhysiol.:p–p9,)。

V.先天性NDI

先天性NDI是由AVPR或AQP基因突变引起的。在这些病例中，远端肾单位对AVP不敏感，导致集合管中水重吸收变迟钝。尿液浓缩缺陷自出生即存在，症状出现在出生后的第一周。婴儿通常患有高钠血症性脱水，症状为易怒、喂养不良和体重增加(PediatrNephrol.:18–0)。临床上，脱水体征为皮肤干燥、正常皮肤弹性消失、眼球凹陷、眶周褶皱增加和前囟门凹陷。有时可观察到脱水和便秘引起的间歇性高热。此外，还可能出现癫痫发作。在所谓的部分型NDI(见第Vb节)中，患者保留了一定的尿液浓缩能力，从而降低了发生严重脱水风险。如果不进行治疗，大多数患者无法正常生长，但随着治疗的开始，大多数可恢复体重(PediatrNephrol.:18–0;JAmSocNephrol.10:–,)。推测由反复发作的脑脱水和脑水肿(由试图过快补水引起)引起的智力低下可能是NDI病的一种严重并发症(AdvChronicKidneyDis.1:96–10,;SeminNephrol.6:–,)。此类并发症大多由新发突变引起，可能会出现延迟临床诊断。相比之下，有遗传疾病基因风险的儿童，即在已知的家族中患有这种疾病的人，往往被诊断和治疗得更早(SeminNephrol.6:–,)。持续饮水需求和频繁排尿会对这些患者的心理发展产生不利影响。持续性多尿可导致巨膀胱、小梁状膀胱、输尿管积水和肾盂积水的发生(PediatrNephrol.:18–0,01)。

A.AVPR缺陷

AVPR基因最早于年被发现(Nature.57:–5，)。AVPR包含七个跨膜螺旋(图)。与AVP结合后，受体被激活，变构结构重排发生(JEndocrinol.:–9,)。AVP在跨膜螺旋II–IV内与AVPR结合(残基88–96、–17、8–91和11–17)(JPeptSci.1:–，；JMedChem.9:6–69，)。

图细胞膜中加压素受体(AVPR)的示意图

指出导致NDI病的一些突变。突变涉及剪接、复杂重排、大片段缺失和插入，未予说明。

AVPR基因突变导致X连锁NDI(X-NDI)(Nature.59:–5，)。这是所有诊断出的先天性NDI病例中90%的原因。在X-NDI检查中，症状(多尿、口渴和烦渴)通常在出生时出现。在供水不足情况下，多尿可迅速导致严重的高钠血症和脱水。该疾病新生儿经常因大量摄入水而出现呕吐和体重增加不佳。受影响男性患儿即使在给予外源性AVP后也不会浓缩尿液(PediatrNephrol.16:–，)，而由于偏移X染色体失活，一些杂合雌性患者有不同程度的多尿和烦渴(JAmSocNephrol.11:10–，；EndocrJ.55:77–8，；ScandJUrolNephrol.:–0，)。已描述突变位置和疾病严重程度的显著可变性(NatRevEndocrinol.7:–71，；.JAmSocNephrol.11:10–，)。因此，一些患者能够在液体剥夺或AVP/DDVP给药后浓缩尿液，从而导致所谓的部分或不完全NDI(见第VB节)(NatRevEndocrinol.7:–71，)。截至01年10月，已鉴定出种导致X-NDI的突变(图和表1)(SeminNephrol.8:5–51，；JCellPhysiol.17:–，)，而且这个数字还在不断增加(GenomeMed.1:1，)(另见