病例分析

患者，女性，19岁，因“睡眠中发作性意识不清伴四肢强直5年”入院。

现病史：患者于-07起无明显诱因出现睡眠时发作性大喊，坐起后仰卧，意识不清，头部摆动，四肢强直，双眼上翻，牙关紧闭，面色苍白，气促，有时伴尿失禁，不伴凝视、四肢抽搐、舌咬伤、口吐白沫、心慌、胸痛等症状。每次持续2-3min后自行缓解，经期易发作，发作后头痛、胸闷。发作频率1次/年-数次/月不等。年外院头颅MRI：未见明显异常。-08外院动态心电图：平均心率偏慢，极偶发室性早搏，QT间期延长，全程部分导联T波改变。-09外院心超：轻度三尖瓣返流。-07外院脑电图示：左侧枕、后颞区散在低中波幅尖波、尖慢波。疑诊癫痫，予左乙拉西坦1gbid，服药后发作次数略减少。

既往史：无特殊疾病史。否认宫内缺氧、热性惊厥史。生长发育与同龄人相仿，认知功能正常。患者外祖父妹妹的女儿有“癫痫”史。

神经系统查体：无殊。

诊疗思路：

患者发作性意识不清、四肢强直、大喊，均为睡眠期发作，患者家属认为患者只是“做了个噩梦”，并未引起重视。究竟患者是单纯的梦魇？还是有其它疾病可能？

患者发作性夜间症状，伴喊叫、强直，额叶癫痫需考虑，外院脑电图提示痫样放电可能，又有类似家族史，但是外院头颅MRI又无明显结构性病灶，难道真是“癫痫”？进一步动态脑电图有待揭秘。

患者外院动态心电图提示QT间期延长，是否可能存在心源性因素，在恶性心律失常的基础上出现类似阿斯综合征的表现？追问患者既往动态心电图，发现患者于-09外院的一次动态心电图见一次22s的心室颤动，自行转窦性心律。

诊疗经过：

患者入院即予心电监护，查常规心电图发现QT间期仍然延长，血钾正常范围。立即告病重，告知猝死风险，请心内科会诊，考虑长QT间期综合征可能，予补钾、β受体阻滞剂治疗，并建议植入式心脏除颤器（ICD）。

进一步完善动态脑电图：脑电监测未见明显异常，但夜间出现一次“临床发作”。患者在睡眠中突然觉醒，右侧下肢阵挛性抽搐，大声喊叫，发作持续约5s后自行缓解。同期心电监测示发作前9s患者心电监测示心室颤动，10余秒后自行恢复窦性心律。发作前后及发作期脑电图同正常清醒闭目期背景节律。

患者外送全外显子基因测序，结果提示KCNH2突变。该基因可引起长QT间期综合征2型。

至此，患者的“噩梦”被揭开真相：长QT间期综合征，KCNH2基因突变可能，合并心室颤动，引起的发作性症状。

长QT间期综合征

1.QT间期

心电图上，QT间期指从QRS波起始至T波终点的时间，代表心室去极化和复极化过程的总时程（图1）。QT间期与心率快慢有密切关系，因此需计算频率校正QT间期：，传统的QTc的正常上限为0.44s，超过此值可认为QT间期延长。

图1：正常QT间期

2.长QT间期综合征

长QT间期综合征（longQTsyndrome,LQTS）代表心室复极异常，发生尖端扭转型室性心动过速（torsadesdepointes,TdP）风险增加。TdP是一种危及生命的心律失常，发作时可见一系列增宽变形的QRS波群，以每3-10个心搏围绕基线不断扭转其主波的正负方向，每次发作持续数秒到数十秒而自行终止，但极易复发或转为心室颤动（图2）。

图2：尖端扭转型室性心动过速

LQTS临床可表现为反复心悸、晕厥、抽搐及心源性猝死（suddencardiacdeath,SCD）。根据病因，LQTS分为遗传性及获得性，后者常因药物、低钾血症、低镁血症所致。

3.先天性LQTS

目前已鉴定出10个以上基因，几十种突变可引起先天性LQTS，根据不同遗传类型，被命名为LQT1-LQT10，还发现了其他遗传类型（表1）。

表1：引起长QT综合征的易感基因

基因

位点

编码蛋白

主基因

KCNQ1(LQT1)

11p15.5

IKspotassiumchannelalphasubunit(KVLQT1,Kv7.1)

KCNH2(LQT2)

7q35-36

IKrpotassiumchannelalphasubunit(HERG,Kv11.1)

SCN5A(LQT3)

3p21-p24

Cardiacsodiumchannelalphasubunit(NaV1.5)

微效基因

AKAP9

7q21-q22

Yotiao

CACNA1C

12p13.3

VoltagegatedL-typecalciumchannel(CaV1.2)

CALM1

14q32.11

Calmodulin1

CALM2

2p21

Calmodulin2

CALM3

19q13.2-q13.3

Calmodulin3

CAV3

3p25

Caveolin-3

KCNE1

21q22.1

Potassiumchannelbetasubunit(MinK)

KCNE2

21q22.1

Potassiumchannelbetasubunit(MiRP1)

KCNJ5

11q24.3

Kir3.4subunitofIKACHchannel

SCN4B

11q23.3

Sodiumchannelbeta4subunit

SNTA1

20q11.2

Syntrophin-alpha1

TRDN

6q22.31

Triadin

先天性LQTS可有两种临床表型：

①Romano-Ward综合征：呈常染色体显性遗传，临床特征为LQTS但不伴耳聋（心脏表型）。

②Jervell-Lange-Nielsen综合征：呈常染色体隐性遗传，其临床特征为LQTS合并感音神经性聋。仅见于KCNQ1（LQT1）或KCNE1（LQT5基因突变的患者，该变异型有更为恶性的病程。

4.获得性LQTS

获得性LQTS常因药物、低钾血症或低镁血症引起（表2）。一些获得性LQTS患者可能存在基础的“顿挫型”先天性LQTS。

表2：部分长QT间期的病因和促发因素

先天性

Jervell-Lange-Nielsen综合征（包括离子通道病等）；

Romano-Ward综合征；

特发性等

获得性

代谢紊乱

低钾血症、低镁血症、低钙血症、饥饿、神经性厌食症、液体蛋白质饮食、甲状腺功能减退

缓慢性心律失常

窦房结功能障碍、二度或三度房室传导阻滞

抗心律失常药

奎尼丁、普鲁卡因胺、二吡酰胺、氟卡尼、匹西卡、普罗帕酮、胺碘酮、决奈达隆、维那卡兰、索他洛尔、多非利特、依布利特等

抗心绞痛药

雷诺嗪、伊伐布雷定

抗胆碱药

索非那新，托特罗定

抗疟疾药

高风险：德拉曼尼德、奎尼丁、奎宁；

中风险：氯喹、氟喹啉、哌喹；

低风险：羟氯喹

抗结核药

高风险：贝达喹啉

唑类抗真菌药

中风险：氟康唑、伏立康唑；

中低风险：伊曲康唑

氯法齐明（中风险）

氟喹诺酮类

中风险：吉米沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、司帕沙星；

中低风险：环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星

膦甲酸酯（中低风险）

艾滋病毒抗逆转录病毒药

中风险：沙奎那韦；

中低风险：依非韦伦、福司他韦、洛匹那韦-利托那韦、利匹韦林

大环内酯类抗生素

中风险：阿奇霉素、红霉素、克拉霉素；

中低风险：罗红霉素、泰利霉素

喷他脒（中风险）

五价锑

中风险：葡甲胺锑酸盐、葡萄糖酸锑钠

特拉万星（中低风险）

抗组胺药

阿斯咪唑、碧拉汀、羟嗪、特非那定

抗肿瘤药

高风险：三氧化二砷、依维西尼、仑伐替尼、塞尔帕替尼、凡德他尼；

中风险：色瑞替尼、克唑替尼、达沙替尼、恩可拉非尼、吉尔替尼、伊诺珠单抗、奥唑米星、米哚妥林、尼洛替尼奥希替尼、瑞博西尼、托瑞米芬、维罗非尼

镇痛药，麻醉药和镇静药

麻醉剂/镇静剂：水合氯醛、丙泊酚；

阿片类药物：丁丙诺啡、氢可酮、洛哌丁胺、美沙酮

支气管扩张药（β2激动剂）

阿福特罗、沙丁胺醇、福莫特罗、左旋布特罗、茚达特罗、奥洛他特罗、沙美特罗、特布他林、维兰特罗

利尿剂

通过电解质变化（尤其是低钾血症或低镁血症）

肠胃药

止泻药

洛哌丁胺

止吐药

中风险：氟哌利多、恩丹西酮；

中低风险：氨磺必利、格拉司琼、多拉西琼、羟嗪、托吡司琼

促进力

高风险：西沙必利；

中风险：多潘立酮；

中低风险：甲氧氯普胺

质子泵抑制剂

长期使用会导致低镁血症（罕见）

神经药物

中低风险：阿扑吗啡、氘苯特那嗪、多奈哌齐、依佐加滨、芬戈莫德、奥扎尼莫特、匹马古林、丁苯那嗪

精神药物

抗精神病药

高风险：氯丙嗪、氟哌啶醇、齐拉西酮；

中风险：氨磺必利、氯氮平、氟喷沙醇、氟哌啶醇、奥氮平、喹硫平、利培酮、硫代哒嗪；

中低风险：阿塞那平、伊潘立酮、帕潘、哌氰嗪、匹莫范色林

三环和四环抗抑郁药

中风险：氯米帕明、多塞平和丙咪嗪

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂

西酞普兰、依他普仑、氟西汀

其他

阿托莫西汀、曲唑酮、缬苯那嗪

血管扩张药

贝普地尔

其他药物

阿那格雷、阿夫唑嗪、可卡因、依格司他、加多贝特地二甲胺、洛非西定、米非司酮、罂粟碱、帕瑞肽、普罗布考、特利加压素

草药

金鸡纳、甘草提取物过度使用会导致电解质变化

其他因素

心肌缺血或梗塞，尤其是明显的T波倒置；颅内疾病；HIV感染；低温；有毒接触：有机磷杀虫剂

5.LQTS的治疗

对于获得性LQTS的治疗原则如下：

①纠正基础病因：停用相关药物；纠正低钾血症尤为重要，因为低血钾浓度会增强药物诱导性IKr抑制程度，进而延长QT间期。

②如合并TdP予紧急处理：血流动力学不稳定者立即电复律除颤治疗；可予镁剂、超速起搏、异丙肾上腺素等治疗。

对于先天性LQTS的治疗原则如下：

①改变生活方式，避免参加竞技、剧烈运动。避免可延长QT间期或降低血钾、镁浓度的药物。

②首先是用药物，即β受体阻滞剂，阻断交感神经对心肌的支配。必要时可以添加其他药物来控制非恶性室性心律失常。

③左颈胸段交感神经切除术（leftcervicothoracicsympathectomy,LCTS）减弱交感神经对心脏支配。

④其它治疗：永久性心脏起搏、ICD、靶向药物干预。

参考文献：

[1]TesterDJ,AckermanMJ.Geneticsofcardiacarrhythmias.In:BraunwaldsHeartDisease:ATextbookofCardiovascularMedicine,10thed,MannDL,ZipesDP,LibbyP,etal(Eds),Elsevier,Philadelphia.

[2]NielsenJ,GraffC,KantersJ,etal.AssessingQTintervalprolongationanditsassociatedriskswithantipsychotics.CNSDrugs;25:.

[3]LiE,EsterlyJ,PohlS,etal.Drug-inducedQTintervalprolongation:Considerationsforclinicians.Pharmacotherapy;30:.

[4]欧阳钦.临床诊断学（8年制），3rded.人民卫生出版社,北京.

编辑：马媛媛

来源：中山神内一脑智能平台

特别说明：本文内容仅作科普用途。涉及疾病诊断、治疗、康复相关的，医院或线上问诊，寻求专业意见。

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