摘要

血浆蛋白制品也称为血液制品。目前全球上市的血浆蛋白制品共30多个品种。鉴于其具有原料来源特殊、安全可靠、对部分疾病治疗不可替代等特性，很多产品在市场上处于供不应求的状态。罕见病常由遗传缺陷、自身免疫、变态反应等因素引起，给患者及其家庭造成巨大的负担。孤儿药是用于预防、诊断、治疗罕见病和罕见状态的诊断试剂、疫苗、药物、医疗器械等。自年美国通过《孤儿药法案》（ODA）后，已有多个国家或地区通过相关法案，以研究资助、税费减免、优先审批、市场独占等方式鼓励企业研发孤儿药，ODA的颁布极大地促进了相关血液制品企业的发展。本文总结了美国、欧盟、日本、澳大利亚药监部门以孤儿药身份审批的血浆蛋白制品，共包括四大类18个品种，占当前所有血浆蛋白制品品种数的56%。中国目前尚未立法定义罕见病和孤儿药，这在一定程度上制约了国内血液制品企业的发展。孤儿药相关法案颁布带来的政策红利将有助于国内血液制品企业发展壮大，缩小与国际血液制品巨头的差距。

罕见病（raredisease）是发病率较低的疾病，但不同国家对罕见病的定义并不统一。根据世界卫生组织的定义，患病人数占总人口0.65%~1%的疾病即为罕见病［1］。当前全球可知的罕见病有余种［2］，约80%罕见病由遗传缺陷引起，其他可能与细菌和病毒感染、变态反应或退行性疾病相关［3］。罕见病虽发病率较低，但却给患者及其家庭造成了巨大的身体、心理、经济负担。孤儿药（orphandrug）是用于预防、诊断、治疗罕见病和罕见状态的诊断试剂、疫苗、药物、医疗器械等。以往，由于市场对孤儿药需求量小、研发难度大、研发成本高、商业投资回报比低等因素，生物医药公司对研发孤儿药的热情不高。自年以来，包括美国、新加坡、日本等多国或地区立法制定了相应的孤儿药研发鼓励政策［4］。孤儿药鼓励政策激励了罕见病药物的上市。截至年，美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）共批准个孤儿药，涉及相关适应证项。近些年来，FDA批准的新药中，孤儿药约占40%［5］。中国于年颁布了《第一批罕见病目录》，但尚未明确罕见病和孤儿药的定义。血液制品（bloodproducts）指源自人类血液或血浆的治疗产品。狭义的血液制品主要指血浆蛋白制品（plasmaproteins），国际上称为血浆衍生物（plasmaderivatives）或血浆蛋白治疗剂（plasmapro?teintherapeutics）。根据临床应用类别，血浆蛋白制品又可分为白蛋白类、免疫球蛋白类、凝血因子类和微量蛋白类。按原料来源与制备技术的不同，可分为血浆源蛋白制品和重组血浆蛋白制品［6-7］。当前已鉴定的具有生理功能的血浆蛋白种类有多种，它们参与了机体的免疫、凝血、蛋白转运等活动，其中已上市应用于临床的有20多种。血浆蛋白制品在一些疾病的治疗方面发挥了不可替代的作用［8-9］，因此具有广阔的发展前景，目前已形成了一个相对独立的产业和学科体系。血浆蛋白制品对应的适应证大多属于遗传性疾病，且多数符合罕见病的范畴。因此，孤儿药鼓励政策对血浆蛋白制品的研发上市起到了激励作用。本文总结了各国孤儿药鼓励政策、血浆蛋白制品的特殊性及国内外上市情况，并重点介绍了血浆蛋白制品的孤儿药特性以及美、欧盟、日、澳等国/地区以孤儿药身份批准的血浆蛋白制品，并对血浆蛋白制品将来在罕见病治疗中的应用前景进行展望。

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血浆蛋白制品在出血、休克、重症感染和特殊战伤救治，以及对一些先天性、遗传性疾病的良好疗效，显示了其在某些特定疾病治疗中的有效性和不可替代性，血浆蛋白制品的制备原料是健康人的血浆，这导致了其原料的不可易得性。通过对献浆人群进行筛查、建立检疫期制度、使用病毒灭活/去除工艺等措施确保血浆蛋白制品的安全性［10］。当前，国内外已有多种血浆蛋白制品上市（表1）。

1.1不可易得性

血浆蛋白制品的原料来源于健康人的血浆，需要对供浆员进行严格的健康检查。目前国内血浆蛋白制品的需求量相当于1.2万吨原料血浆［12］。但是，因血站数量少、分布不平衡、献血政策保守、公众献血积极性不高、以及部分血站分离血浆无法应用等因素，制约了中国血液制品企业原料血浆的供应。并且，原料血浆的不可易得性造成的供需失衡在短期内很难逆转。近年来，随着政府、公众对献血认识的改变，献血量逐年增加，但离满足血液制品的需求仍存在较大差距，这使得企业缺乏对用量小的血液制品品种研发的积极性。

1.2安全性

血浆蛋白制品来源于人血浆，安全有效的检测与控制措施有助于消除病毒传播的风险。当前采用的献浆员健康检查、血浆病原检测、检疫期制度及病毒灭活/去除工艺及其验证等，确保了血浆蛋白制品的病毒安全性。多种病毒灭活/去除工艺的联合应用，已经使血液制品传播病毒的风险降到了最低［10］。同时，血浆蛋白制品来源于人体血浆，具有良好的生物相容性和极低的异源反应，这也决定了其安全性是其他途径来源药品所无法比拟的。

1.3有效性/不可替代性

血浆蛋白制品在临床应用中的有效性甚至是不可替代性已被广泛证明。白蛋白作为血容量扩张剂在抗休克中被广泛使用；特异性免疫球蛋白制品在传染病防治及应对生物战剂的损害等方面发挥重要作用；凝血因子类产品在治疗血友病及预防出血方面起到了不可替代的作用［11］；此外，α2-巨球蛋白和血清胆碱酯酶分别对放射性损伤和化学战剂损伤具有较好的疗效［13］。血浆蛋白为天然人体蛋白，可能与患者（包括罕见病患者）所缺乏的蛋白完全一致。此外，不同人体来源的原料血浆增加了有效分子的多样性。

1.4国内外血浆蛋白制品上市情况

目前中国已上市的血液制品有11种，包括三大类（白蛋白类、免疫球蛋白类、凝血因子类）、共5种血浆蛋白（白蛋白、免疫球蛋白、凝血因子Ⅷ、纤维蛋白原、凝血酶）以及2种复合物/复合制剂（凝血酶原复合物和纤维蛋白胶）（表1）。正在研发的产品包括人凝血因子Ⅸ、纤维蛋白止血贴、抗凝血酶、α1-抗胰蛋白酶、转铁蛋白、因子H、胆碱酯酶、α2-巨球蛋白、巨细胞病毒人免疫球蛋白、炭疽人免疫球蛋白、手足口病人免疫球蛋白、水痘-带状疱疹病毒人免疫球蛋白、Rho（D）免疫球蛋白等，其中部分产品已获得临床批件或正在进行临床试验。

国外的血液制品始于二次大战的美国，经历了低温乙醇工艺、低温乙醇工艺与层析工艺结合，另外还有全层析工艺。产品已有五大类（白蛋白类、免疫球蛋白类、凝血因子类、抗凝蛋白类、蛋白酶抑制剂类）、16种血浆蛋白（白蛋白、免疫球蛋白、纤维蛋白原、凝血酶、凝血因子Ⅶa、凝血因子Ⅷ、人凝血因子Ⅸ、凝血因子Ⅹ、凝血因子Ⅺ、凝血因子??、vWF因子、蛋白C、抗凝血酶、α1-抗胰蛋白酶、C1-酯酶抑制剂、结合珠蛋白）、S/D病毒灭活血浆，以及多种复合物/复合制剂（凝血酶原复合物、活化凝血酶原复合物、纤维蛋白胶、纤维蛋白贴），共有30余个品种（表1）。正在研发的产品包括重构高密度脂蛋白、纤溶酶、转铁蛋白、因子H、胆碱酯酶、α2-巨球蛋白、丙型肝炎人免疫球蛋白、流感人免疫球蛋白、艾滋病免疫球蛋白等。

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一自年美国国会通过《孤儿药法案》后，新加坡（年）、日本（年）、澳大利亚（年）、欧盟（年）、中国台湾（0年）、韩国（3年）、巴西（7年）、阿根廷（8年）等国家或地区相继出台孤儿药政策，鼓励企业开展孤儿药的研发工作。这些国家或地区多采用“身份认定+上市审批”的孤儿药注册方式，获得身份认定的药物具备孤儿药身份，在研发、申报、审批过程中会获得一些优惠政策，但不代表获得上市授权［4］。目前，全球上市的血浆蛋白制品共五大类30个品种，而美国、欧盟、日本、澳大利亚等国家/地区的药监部门以孤儿药身份审批的血浆蛋白制品有四大类18个品种，可分为以孤儿药身份批准的血源性血浆蛋白制品（表2）和以孤儿药身份批准的重组血浆蛋白制品（表3），占到了所有血浆蛋白制品品种数的56%［14］。

以孤儿药身份批准的血源性血浆蛋白制品

以孤儿药身份批准的重组血浆蛋白制品

日本药事和食品卫生委员会（PharmaceuticalAffairsandFoodSanitationCouncil）以孤儿药身份审批了四大类9个品种的血浆蛋白制品，其中本国血液制品企业占到了5个品种。日本企业KaketsukenKMBiologics生产的Byclot（冻干人凝血因子Ⅹ/活化凝血因子Ⅶ复合物）填补了本国市场空缺。日本血液制品企业生产的PEG处理冻干人免疫球蛋白和干磺化人免疫球蛋白也优化了免疫球蛋白的生产工艺［15］。自年澳大利亚颁布孤儿药激励政策以来，澳大利亚治疗商品管理局（TherapeuticGoodsAd?ministration，TGA）以孤儿药身份批准了三大类15个品种血浆蛋白制品，受益的企业主要以CSL、Shire、NovoNordisk等大型跨国企业为主［16］。

欧洲药品管理局（EuropeanMedicinesAgency，EMA）以孤儿药审批的血浆蛋白制品仅有3个品种（Coagadex、Alprolix、Idelvion），且这3个品种均在其他国家/地区以孤儿药身份上市，较少的审批数量可能与EMA需慎重考量欧盟不同国家医药政策法规有关。值得一提的是，当前已有36份血浆蛋白治疗产品被EMA认定具有孤儿药资格。其中包括结合珠蛋白（治疗镰状细胞病）、人转铁蛋白（治疗先天性低铁蛋白血症）、丙型肝炎免疫球蛋白（预防丙型肝炎）、α1-抗胰蛋白酶（治疗囊性纤维化）、人纤溶酶原（治疗木质样结膜炎和人纤溶酶原缺乏症）、人金黄色葡萄球菌免疫球蛋白（治疗金黄色葡萄球菌菌血症）、C1-酯酶抑制剂（促进实体器官移植后功能恢复）。这些具有孤儿药资格的血浆蛋白制品填补了品种或适应证的空缺［17］。从以上国家/地区以孤儿药身份批准的血浆蛋白制品来看，孤儿药激励政策的颁布，不仅促进了CSL、Shire等血液制品巨头公司的发展，也促进了一些中小血液制品企业（如日本部分血液制品企业）的发展，这对中国有很好的借鉴意义。此外，各国《孤儿药法案》对血浆蛋白制品新产品、新剂型、新适应证、新工艺的发展和完善起到了积极推进作用。因此，《孤儿药法案》的颁布对全球血液制品行业的发展起到了促进作用。

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当前，美国、欧盟、日本、澳大利亚药监部门以孤儿药身份审批的血浆蛋白制品占所有血浆蛋白制品品种数的56%，可以说各国的孤儿药激励政策对血液制品巨头及部分中小企业的快速发展起到了促进作用。目前，中国尚无相关的孤儿药政策法规颁布，国内血液制品企业无法享受到孤儿药政策带来的红利，这在一定程度上限制了企业的发展。当前，中国血液制品企业与全球几个血液制品巨头之间的差距明显。从政策环境上来看，国内相关法律法规对血液制品企业的浆站设立、血浆采集、药物研发、上市审批、市场保护等方面的支持力度与欧美等国还有较大差距。从企业层面上看，国内血液制品企业普遍采浆量少、研发能力弱、上市品种数少、盈利能力弱。因此，若想缩小与国际血液制品巨头之间的差距，一方面国内血液制品企业需规范自身管理、加大研发力度，另一方面政策法规的支持也会起到举足轻重的作用。

多数血浆蛋白制品的适应证是一些先天性、遗传性疾病，这些疾病大多符合罕见病的范畴。因此，孤儿药政策适合用于血浆蛋白制品适应证的开发；其次，孤儿药政策带来的政策红利将激发企业的研发热情，有利于丰富、完善相关血浆蛋白制品品种，尤其是重组血浆蛋白制品；另外，研究资助、税费减免、市场独占期等政策红利将降低企业的研发成本，提高企业盈利能力，有助于国内血液制品企业在研发投入、装备改造、上市产品数量、盈利能力等方面缩小与国际血液制品巨头之间的差距。

当前，已上市血浆蛋白制品具有广阔的市场，常处于供不应求的状态。此外，一些正在研发的血浆蛋白制品也极具市场前景。α2-巨球蛋白对放射性皮肤溃疡损伤具有较好的疗效［20-21］。中国年版的《生物制品规程》（试行规程）中α2-巨球蛋白被用于治疗放射性皮肤黏膜溃疡损伤、放射性肺炎、放射性膀胱炎等并取得了良好的疗效［13］。同时，组织纤溶酶原激活剂（tissueplasminogenactivator）可用于急性心肌梗死、肺梗死和其他血栓倾向的治疗［20］；血清胆碱酯酶对有机磷中毒和琥珀酰胆碱麻醉后过长窒息的急救等具有明显的临床功效［19］；转铁蛋白可用于治疗儿童急性白血病及铁中毒［22］；高密度脂蛋白可用于急性冠脉综合征的治疗［23］。充分利用孤儿药鼓励政策，拓展潜在新品种，丰富新适应证，这对国内血液制品企业将是一个重要的战略机遇。相信随着国家药监部门相关政策的出台和落实，中国血浆蛋白制品及其在罕见病中的治疗和应用将会有广阔的发展前景。

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［14］GeneticandRareDiseasesInformationCenter.ListofFDAOrphanDrugs，HYPERLINK“