获得性血友病A概述
获得性血友病A（AHA）是一种严重的出血性疾病，患者通常既往体健、无出血病史，致病原因是体内产生凝血因子Ⅷ的自身抗体，导致FⅧ因子活性降低而导致凝血功能障碍。
诊断标准
-临床表现：无既往/家族出血史而突发生出血
-凝血功能显示APTT延长且不为正常血浆纠正
-存在自身抗体：FⅧ抑制物阳性，非特异性抑制物阴性
-FⅧ：C活性降低
AHA的潜在病因
-恶性肿瘤
-自身免疫系统疾病
-妊娠期和产褥期
-感染
-药物及毒物
-无潜在病因、即为特发性
鉴别诊断
-血友病A伴抑制物
-狼疮抗凝物
治疗原则
-控制出血：根据出血的部位和严重程度个体化治疗
避开凝血因子Ⅷ需求的旁路途径：
国外：血浆源性活化凝血酶原复合物（aPCC）和基因重组的活化FVII；
国内：凝血酶原复合物（PCC）和活化重组人FVII
-清除抑制物
糖皮质激素
环磷酰胺
利妥昔单抗
其它免疫抑制剂：硫唑嘌呤，环孢菌素，麦考酚酯，长春新碱等
大样本临床数据分析
GTHAH01/
AHA少见，年发病率约1.5/万，单医学中心大部分为零星报到，GTHAH01/是一项多中心前瞻性临床研究，覆盖了奥地利和德国29个临床中心收治的例AHA患者，评估免疫抑制剂治疗AHA的疗效和预后。
例病例汇总情况
特性
病例(n=)
性别
女性
43(42%)
男性
59(58%)
基础疾病
无/特发性
68(67%)
自身免疫性疾病
20(20%)
恶性肿瘤
13(13%)
妊娠
5(5%)
伴随症状
冠状动脉疾病
28(27%)
心衰
30(29%)
肾功能衰竭
37(36%)
高血压
59(58%)
2型糖尿病
28(27%)
WHO-PS
0
15(15%)
1
26(25%)
2
23(23%)
3
22(22%)
4
15(15%)
5
1(1%)
平均年龄
74(26-97)
FVIII因子活性（IU/dL)
1.4(1-31)
抑制因子滴度（BU/mL）
19(1-）
男性AHA更容易患恶性肿瘤，女性AHA更倾向合并自身免疫系统疾病；
抑制因子的滴度越高、凝血因子FIII活性越低，出血表现更加明显。
治疗方案
第1-第3周，泼尼松单药治疗
体重60kg,75mg/天
体重60-kg，mg/天
体重kg,mg/天
如未达到PR
第4-6周，调整为同等剂量泼尼松+环磷酰胺（mg，60kg，mg，60-kg，mg，kg）
第7周，调整为同等剂量强的松+利妥昔单抗（每周剂量mg/m2，连续4周）。
一旦达到PR，则停止环磷酰胺和利妥昔单抗，并在随后6周内逐渐减少泼尼松用量（每日剂量下降50、25、20、15、10、5mg，每次持续1周）。
图片来源：BLOOD
疗效评价
部分缓解（PR）的标准：停止任何止血药物24小时，凝血因子FIII活性50IU/dl，无活动性出血。
完全缓解（CR）的标准：PR+抑制因子测定阴性，泼尼松逐渐减少至15mg/天，其它免疫抑制剂治疗停止。
85例患者（83%）达到部分缓解（中位时间：31天），62例患者（61%）达到完全缓解（中位时间：79天）。
生存分析
平均随访至天，68例（77%）患者存活，1年生存率为68%。
34例死亡原因包括：
-感染（n=16）
-心血管事件（n=6）
-潜在基础疾病（n=3）
-出血（n=3）
预后分析
基线特征
PR例数(%)
获得PR时间(IQR)
危险因素(CI)
FVIII活性
1IU/dL(n=47)
36(77)
43(28-64)
0.54(0.35-0.83)*
≥1IU/dL(n=55)
49(89)
24(15-44)
抑制因子滴度
≤20BU/mL(n=54)
45(83)
26(15-46)
0.76(0.50-1.16)
20BU/mL(n=48)
40(83)
35(28-59)
性别
女(n=43)
40(93)
35(23-62)
1.23(0.80-1.89)
男(n=59)
45(76)
28(18-49)
年龄
≤74y(n=53)
48(91)
41(23-64)
0.83(0.54-1.28)
74y(n=49)
37(76)
28(18-36)
WHO-PS
Good(≤2,n=64)
55(86)
32(18-52)
0.80(0.51-1.25)
Poor(2,n=38)
30(79)
30(21-47)
基础疾病
自身免疫系统疾病(n=20)
19(95)
32(23-51)
1.31(0.78-2.19)
肿瘤(n=13)
9(69)
21(17-28)
0.74(0.37-1.48)
妊娠(n=5)
5()
50(43-82)
0.92(0.38-1.28)
多参数分析显示FVIII活性1IU/dL与疗效和预后密切相关
图片来源BLOOD
糖皮质激素单药即可获得PR的患者预后最佳：85%患者获得CR（中位时间50天，88%的患者存活到研究结束。这部分患者的基线特征是FIII活性≥1IU/dl，抑制因子滴度≤20bu/ml。而与患者年龄、性别、潜在疾病不相关。
旁路途径治疗病例：小样本和个案分析
1.rFVIIa治疗妊娠相关AHA
妊娠和产褥期发生AHA约占所有AHA总数的10%，导致流产和危及生命的产后出血。部分患者经密切观察，抗体可自行消退，临床症状自发性缓解。
莫斯科国家血液学研究中心报道过一例典型妊娠相关AHA病例，一位30岁女性患者6年内间断出现3次AHA发作。应用旁路激活途径rFVII成功预防和控制孕期出血。
首次：临床症状出现在第一次正常分娩后一年，表现为多部位软组织的自发出血和血肿形成。APTT延长至s，FIII因子活性下降（0.5%），出现抑制因子（BE），同时排除了肿瘤、自身免疫系统疾病和淋巴增生性疾病。动态监测抑制因子滴度波动于-BE之间。随后患者接受了旁路激活治疗，rFVIIa，标准剂量（90-μg/kg），出血症状有效控制。
第2次发作：2年后，患者第二次怀孕，应用rFVIIa7.2mg/天（μg/kg）进行预防性治疗，未观察到妊娠期出血情况。
分娩期患者接受了57.6mg/天rFVIIa，顺利分娩而无出血并发症。在新生儿体内检测到了弱FIII因子抑制因子滴度（6BE），经过3天大剂量丙种球蛋白治疗后消除。但是分娩后患者出现软组织反复血肿，经过3次三次rFVII7.2mg/天（μg/kg）注射后出血症状缓解。期间，症状有反复并加重现象，患者接受了2次利妥昔单抗治疗，FIII抑制因子的滴度降至0，APTT35s，FIII因子活性恢复至64%。
第3次发作：第2次输注利妥昔单抗1个月后，患者再次妊娠（第三胎）。孕4-5周患者接受大剂量静脉丙球治疗，孕7-8周时出现胎盘早剥（分离面积为11.0x4.0mm），予以达芙通治疗。孕14-15周时，出现子宫出血，予以rFVIIa，70μg/kgq12h治疗至APTT恢复正常。妊娠后期未出现出血情况，无特殊治疗，孕38周顺利自然分娩，无任何止血治疗和出血并发症出现，婴儿健康。
结论：旁路激活途径治疗安全有效，妊娠相关的AHA需要在孕期及产后检测凝血功能和抗体滴度。
2.活化凝血酶原复合物治疗AHA
西班医院收集了年6月-年6月间10例AHA患者，其中40%为特发性AHA,应用活化凝血酶原复合物（aPCC）作为一线或二线治疗。
aPCC的平均初始剂量为54.4u/kg，总剂量中位数为u（30-u），q8h用药，治疗的中位时间是5.5天（3.5-10.5天），%患者达到止血疗效。
aPCC治疗期间未出现不良事件，包括血栓栓塞事件。一名75岁女性患者在停药19天后因严重呼吸功能不全死亡。
所有患者均接受一线免疫抑制治疗：强的松1例，皮质类固醇加环磷酰胺7例，利妥昔单抗加其他免疫抑制药物2例。皮质类固醇联合环磷酰胺治疗组的中位反应时间为56.5天（40-天），利妥昔单抗联合其他免疫抑制药物治疗组的中位反应时间为56.5天（50-56.5天）。
结论：aPCC具有%的止血效果和良好的安全性，支持其作为AHA出血一线治疗。
aPCC和rFVIIa均可作为AHA大出血时的一线治疗药物，如何选择取决于用药便利性、先前治疗反应等等，除非是无法控制的危及生命的出血，尽量避免2种药物联合。
参考文献
AHA诊断与治疗中国专家共识
PrognosticfactorsforremissionofandsurvivalinacquiredhemophiliaA(AHA):resultsfromtheGTH-AH01/study.Blood:-
SuccessfulPregnanciesinAcquiredHemophiliaPatient.Blood130:
SuccessfulTreatmentofBleedinginAcquiredHemophiliaAwithActivatedProthrombinComplexConcentrateinSpain.Blood130:
封面图片源自网络，版权归原作者
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