这是血友记的第82篇文章
欧洲血友病协会（EHC）于年5月发布了一份报告，汇总了血友病和其它出血性疾病治疗的新进展。血友记将筛选其中中国病友较为感兴趣的篇章，进行翻译，让大家了解治疗新方法的一些信息。
第4篇
乙型血友病的替代和非替代性疗法研发进展
1标准半衰期九因子
在过去的大约20年中，市场上的重组九因子只有一个产品：辉瑞公司（Pfizer）的贝赋（Benefix?）。
年，夏尔公司（Shire）的重组九因子Rixubis?在美国和欧洲上市。
EmergentBiosolutions/Cangene公司的Ixinity?已经在美国上市，但目前欧洲还没有。
这些标准半衰期因子产品的增加，可以促进四期临床试验。这一阶段的临床试验是研究不同剂量的，意图提高谷浓度、减少每周注射的频率，更好地了解九因子的药代动力学。
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长效九因子
长效九因子产品的出现，对乙型血友病的治疗方式产生了极大的改变。
对于甲型血友病，使用长效因子治疗时，需要在更高的谷浓度、更少的注射次数和更少的年用药量几方面小心地平衡。但对于乙型血友病来说，长效因子所提高的半衰期长度足够同时满足上面三个方面。
延长九因子半衰期的技术主要是下面几种：
采用延长半衰期的蛋白，比如IgG-Fc和白蛋白
聚乙二醇化
在欧洲，目前获批上市的有三种长效九因子浓缩物。
第一种是Sobi公司在欧洲推广的Alprolix?。这是将免疫球蛋白G的Fc部分与单个rFIX分子融合的一种药物（rFIX-Fc）。它可以每7-10天输注一次。对于某些情况控制得好的患者来说，甚至可以每14天输注一次。它在未接受过治疗的患者（PUP）上的试验数据将在年6月完成。
CSLBehring公司的Idelvion?是同时获批的药物。它是一种rFIX蛋白与白蛋白结合的药物（rFIX-FP）。
NovoNordisk公司的Refixia?使用40kDa聚乙二醇与九因子相结合。在欧洲它被批准用于12岁以上乙型血友病患者的出血治疗和预防治疗。它的PUP试验数据预计于年10月完成。
Refixia?和Idelvion?的半衰期是目前标准产品的5倍。
在年11月召开的EHC新技术研讨会上，JohannesOldenburg教授展示了德国波恩血友病中心使用Alprolix?和Idelvion?的情况。第一点值得注意的发现是，相比甲型血友病，有更多的乙型血友病患者迅速从标准半衰期因子转向了长效因子。18名患者转用了Alprolix?，预防频率从每周2次或3.5次（隔天一次）变成了每周1次，有1名患者保持了他原先每周一次的频率。按照一年计算，输注次数减少了59%，同时年消耗九因子量降低了26%。
爱尔兰的NiamhO’Connell医生也同期介绍了他的研究。28名成年患者转用Alprolix?进行预防治疗，其中6人从按需治疗转为预防治疗。九因子用量从每周47-单位/公斤降低至46-63单位/公斤，谷浓度均值从4%提高到8%。
加拿大的上市后研究也显示，总体的因子用量降低了50%。
Oldenburg教授也介绍了转用Idelvion?的10名患者的情况。他们每7天输注一次，使用35-50单位/公斤的剂量。年输注次数降低了63%，年因子用量降低了53%。
米兰血友病中心对于Idelvion?和Alprolix?也有类似的发现。FloraPeyvandi教授在年2月召开的EAHAD大会上介绍了情况。
有两项临床试验在研究九因子皮下给药的情况：
CSLBehring公司有一项三期临床扩展试验，研究rFIX-FP每天皮下注射的安全性和药代动力学。
在今年的EAHAD大会上，CatalystBioscience公司介绍了其研发的CBd/ISU。它使用修饰过的九因子，进行皮下注射，效力增强以至于可以把谷浓度提升到轻度血友病甚至正常因子水平，从而可以使血液中保持稳定的因子浓度。
Sobi/Bioverative公司宣布研发了一种皮下注射的九因子药品FIX-Fc-XTEN，但临床试验尚未开始。
长效因子的前景可喜，然而预防剂量和给药频率仍然需要根据患者个体的药代动力学情况进行安排，考虑已有的关节损伤情况、活动情况，以及其他因素比如患者自我管理的能力等等。
这些长效因子将帮助患者减少输注频率，降低对静脉血管的消耗，并有可能减轻抑制物患者免疫耐受（ITI）的压力。
和使用聚乙二醇化技术的长效八因子产品类似，考虑到聚乙二醇分子可能会在身体不同部位累积，以及清除率各有差异，美国食品和药品管理总局（FDA）与欧洲药监局（EMA）在对此类药品的批准上有所区别。比如，Refixia?/Rebinyn?获批用于按需治疗，而非预防治疗，但在美国所有患者适用，欧洲则只适用于12岁以上的患者。
长效因子的抑制物情况仍不明确，需要很长时间的监测来确定它们和目前的产品相比是否具有更高或更低的免疫原性。
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非替代性疗法
非替代性疗法可以在不使用因子浓缩物的情况下，达到预防的效果。
它有两大优点：
因为没有注射凝血因子，凝血效果不会受九因子抑制物的干扰.
它们采用皮下给药，半衰期也更长，因此可以按周甚至按月用药。这也有助于患者的医从性。
你可能听说过两种目前比较火的非替代性疗法：emicizumab和concizumab。本文对它们不做讨论。Emicizimab由于其作用机制，并不适用于九因子缺乏的患者。Concizumab则缺少对乙型血友病患者的临床试验数据。关于它的信息可以参考甲型血友病非替代性疗法研究进展：血友病治疗新进展（2）非替代性疗法
乙型血友病患者的非替代性疗法主要采用对抗凝成分的抑制。
在正常凝血过程中，有因子促进凝血（比如八因子或九因子），也有分子（比如抗凝成分）防止血液的过度凝集。这两类成分处于平衡状态，但当其中一种缺失的时候（比如八因子或九因子缺乏），平衡就会被打破。治疗思路是通过降低抗凝剂的水平，来恢复这种平衡。目前正在研究的疗法包括抗凝血酶（AT）的抑制、组织因子途径抑制物（TFPI）以及活化C蛋白（aPC）。
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抗凝血酶的抑制
Fitusiran（赛诺菲（SanofiGenzyme）与Alnylam公司合作）是一种合成的小干扰RNA（siRNA），可以阻碍抗凝血酶的生成。目前正在进行三期临床试验（ATLAS3），面向血友病甲和乙的有和无抑制物患者。
每月皮下注射fitusiran可以将抗凝血酶的水平降低到正常水平的20%左右，并且可以有效预防出血。在二期开放标签的扩展试验中，33名患者年均出血水平中位数为1.0，其中48%为零出血。
年9月，一名患者死亡，所有的临床试验被叫停。这名患者的肌肉受伤，使用因子浓缩物进行治疗后出现了头疼。在CT检查后，他被误诊为脑出血，并使用大剂量八因子浓缩物进行治疗。然而他不幸去世了。此后，专家重新检查了CT图像，发现他事实上是脑血栓，而非脑出血。由于该事件，临床试验中止了。
年12月，美国FDA批准临床试验继续，条件是制定新的临床风险应对措施，包括在fitusiran研究中提供具体的做法指导，并增加对医生和患者的教育，使其在突破性出血时对使用的替代因子或旁路药物尽行减量。
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抗TFPI
目前有两项使用抗TFPI技术的临床试验产品：辉瑞公司(Pfizer)的PF-在二期临床，拜耳(Bayer)的BAY在一期临床。一期临床的试验结果表明可以使TFPI降低到正常水平的20%，并与凝血时间的缩短相关，因此抗TFPI药物可以用于血友病患者的预防治疗，按周或月皮下给药。
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活化C蛋白（aPC）技术
对于活化C蛋白（aPC）技术，在临床前研究中，对其抗凝血作用的抑制使血友病鼠的凝血得以恢复。ApcinteX公司将于近期提交一期临床试验的申请。
非替代性疗法可以带来生活质量的巨大改善，然而，也同时带来了很多未知的情况。它们不能预防所有出血；它们对于凝血过程的影响使得对出血事件的管理和实验室监测变得更为复杂，也使得血友病本身的情况变得复杂。
罗氏的emicizumab和赛诺菲的fitusiran出现的情况使人警醒，并揭示了对于药品的血栓影响的医患教育的重要性，尤其是当它们与其它疗法联合使用时。
关于非替代性疗法，还有一项复杂性在于，目前用于测定凝血因子水平的实验并不适用于测定非替代性疗法的效果。因此，想要在综合血友病中心甚至更广泛的范围内监控这些治疗方法，仍然有很多的研究工作需要进行。
下图汇总了目前在临床试验阶段的乙型血友病适用的非替代性疗法：
洛薏杨