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1.1疾病概述
血友病（hemophilia）是一组遗传性血液性疾病，主要表现为活化的凝血活酶生成障碍，凝血时间延长，轻微创伤后易出血，重症患者没有明显外伤也可发生自发性出血。根据患者所缺乏凝血因子的种类，可以分为血友病A（因子Ⅷ缺乏）、血友病B（因子Ⅸ缺乏）和血友病C（因子Ⅺ缺乏）［2］。血友病A多见，约为血友病B的7倍。我国的血友病患病率为2.73/［3］。
血友病A（hemophiliaA，HA）（OMIM#），又称为Ⅷ因子缺乏症（factorⅧdeficiency），是血友病中最常见的一型，约占80%~85%［4］。血友病A由Scholein于年首次提出。年Wright发现血友病患者的凝血时间延长，认为本病是一种原发性出血性疾病。年Acklis在体外实验研究中发现，血友病的这种凝血时间延长能被正常血浆纠正。20世纪30年代Feisly首次用正常血浆治疗血友病获得成功。
1.1.1遗传方式
血友病A是由于位于Xq28上的凝血因子Ⅷ（coagulationfactorⅧ，FⅧ）的编码基因F8［OMIM*］发生突变而导致的FⅧ功能异常。属X染色体连锁隐性遗传，女性传递，男性发病。男性发病率约为1/，女性罕见发病，占血友病的80%~85%［5］。
本病的遗传方式有以下四种：
（1）患病男性与正常女性婚配，子女中男性均正常，女性为携带者。
（2）正常男性与携带者女性婚配，子女中男性半数为患者，女性半数为携带者。
（3）患病男性与携带者女性婚配，所生男孩半数为患者；所生女孩半数为患者，半数为携带者。
（4）患病男性与患病女性婚配，其子女均为患者。这种情况在目前极为少见。
1.1.2病因和发病机制
血友病A的病因就是由于患者血浆中缺乏因子Ⅷ的凝血活性（因子Ⅷ：C），因子Ⅷ：C是内源性凝血系统中激活因子Ⅸ的辅因子。当血浆因子Ⅷ的凝血活性缺乏时，不能与Ⅸa、CA2+及磷脂组成复合物，以致血液凝血酶原酶的形成发生障碍，凝血酶原不能转变为凝血酶，纤维蛋白原也不能转变为纤维蛋白，从而导致凝血缺陷性出血。HA致病是由于其因子Ⅷ基因自发性突变所致。F8基因全长kb，由26个外显子和25个内含子组成，编码个氨基酸的FⅧ前体，在去除由19个氨基酸组成的信号肽及一系列的修饰加工后可形成含有个氨基酸的成熟FⅧ蛋白质。目前已发现F8基因的余种基因突变，其中45%的重型甲型血友病是由F8内含子22倒位所致，1%~3%的重型甲型血友病患者为F8内含子1倒位，其他患者则多为点突变，极少数为插入或缺失［6，7］。
1.2主要临床症状
根据患者血液循环中FⅧ因子活性（FⅧ：C），HA可以分为轻型、中间型和重型［8］，见表1-1-1。
表1-1-1血友病A临床分型
本病的主要临床表现为止血异常和反复出血，其特点是延迟、持续而缓慢的渗血，急性大出血甚为少见。一般认为因子Ⅷ的浓度越低，则出血越严重。临床出血症状可早在出生后几天即可出现，也可迟至成年后发病。血友病A常见以下特点：
（1）HA主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可有胃肠道、泌尿道、中枢神经系统出血以及拔牙后出血不止等。若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。
（2）外伤或手术后延迟性出血是本病的特点。
（3）轻型患者一般很少出血，只有在损伤或手术后才发生出血；重型患者自幼即有出血，可发生于身体的任何部位；中间型患者出血的严重程度介于轻型和重型之间［9］。
1.3诊断与鉴别诊断
HA的主要诊断包括临床表型诊断，实验室诊断以及基因诊断。
根据男性患者，有或无家族史，有家族史者符合隐性遗传规律，有关节、肌肉及深部组织出血等临床表现以及实验室检查结果异常等，典型病例诊断无困难。年版《血友病诊断与治疗中国专家共识》［3］，HA的实验室诊断主要包括：①血小板计数正常，凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、出血时间等正常，血块回缩试验正常，纤维蛋白原定量正常；②重型血友病患者部分激活的凝血活酶时间（APTT）延长，轻型血友病患者APTT仅轻度延长或正常；③确诊试验：确诊血友病依赖于F活性（F：C）和血管性血友病因子抗原（VWF：Ag）的测定。血友病A患者FⅧ：C减低或缺乏，vWF：Ag正常，FⅧ：C/VWF：Ag比值明显降低。
基因诊断方法：①长PCR（longPCR）或反向PCR（inversePCR）检测内含子22倒转；②标准PCR或反向PCR检测内含子1倒转；③F8基因测序；④多重连接探针扩增技术（multiplexligationdependentprobeamplification，MLPA）可用于检测缺失或插入［10］。
HA应与血友病B、凝血因子Ⅺ缺陷症和血管性血友病等遗传性出血性疾病鉴别。
产前诊断：①利用母亲血浆中胎儿游离DNA检测胎儿性别，如果胎儿性别为男，则需要进行进一步检查；②羊膜腔穿刺获取羊水细胞，按照上述基因诊断方法进行诊断。
1.4遗传咨询
1.4.1家系调查
血友病A为隐性遗传性疾病，一般规律是男性患病，女性携带。约有2/3的血友病A患者有阳性的家族出血史，一般需追寻三代以上，必要时可进行患者家族成员的普查。
1.4.2携带者的诊断
现代诊断已能准确判断血友病A携带者，其方法包括遗传表型分析法和基因型分析法，后者更为准确。HA先证者的母亲有约2/3的可能为携带者：①突变可能发生在先证者外祖母受孕时的卵子，因此突变出现在母亲的每一个细胞，在外周血细胞检测到突变基因；②突变发生在母亲的胚胎早期形成体细胞嵌合体，在外周血可能检测不到基因突变；③突变仅出现在母亲的卵子中，这种生殖腺嵌合体的可能性为15%~20%，在血细胞中检测不到基因突变，但子代患病的风险增加［11］。
1.4.3产前诊断
患者亦可能为新发突变，即突变发生在胚胎早期（体细胞突变），患者仅部分细胞存在突变。
家族中携带致病基因的女性生育时须行产前诊断预防再生育类似患儿。一般于孕9~12周采绒毛膜，18~22周采羊水或22~26周采胎儿脐带血进行检测。一般先通过SRY基因检测进行胎儿性别鉴定，若先证者突变类型为内含子22倒位或内含子1倒位突变，则直接对胎儿进行内含子22或内含子1倒位检测，若先证者突变类型为F8基因编码区点突变，则直接对突变位点进行检测［12］。
来源：今日遗传咨询
