近十年我国血友病的综合管理得到了快速发展，血友病诊疗中心的建设帮助患者得到从诊断、治疗、并发症管理到提高生活质量等多方面的医疗服务，但如何更好的进行患者的长期管理以改善预后及实现个体化治疗仍需进一步探讨。为此，Htology血液医院王书杰教授，就如何在血友病诊疗中心实现个体化治疗进行访谈。CN/OCT//

Q1：WFH指南推荐预防治疗作为血友病A的替代治疗方案，防止出血和关节的损坏，为维持正常骨骼肌肉功能为治疗目标。随着我国经济和医疗条件的改善，我国血友病专家建议逐步提高预防治疗的剂量及频次。请您介绍一下预防治疗对患者预后的重要性？

我们知道，血友病是一种影响终身的先天遗传性出血性疾病，其中缺乏凝血因子VIII者称为血友病A。血友病最常见症状是自发性关节、肌肉出血，或外伤/手术后出血，也会出现其他出血症状；患者反复关节肌肉出血最终会造成关节损伤、假瘤或残疾等并发症。对血友病A患者的治疗主要是替代治疗，即输注凝血因子VIII，可分为按需治疗和预防治疗。按需治疗是一种被动治疗，是在患者发生出血后才输注凝血因子VIII；预防治疗是一种主动治疗，即规律性输注凝血因子VIII，尤其适用于重型和部分中间型血友病A患者，可使患者血浆凝血因子VIII浓度（包括谷水平）始终保持在一个比较安全的、防止自发性出血的水平。经过60多年的临床研究和实践已经证实，预防治疗与按需治疗相比，可以显著减少（90%以上）总出血次数和关节出血次数，很好地保护关节、肌肉功能，改善生活质量，能够使血友病患者回归社会，正常学习、工作和生活。正是基于这些临床研究和实践的结果，年世界血友病联盟（WFH）推荐预防治疗作为血友病A的替代治疗方案。以往由于中国经济水平和凝血因子药物的限制，血友病患者的治疗与欧美国家存在很大差距，许多患者只能接受很少的按需治疗，造成不可逆的血友病并发症，严重影响患者的生活质量。随着我国经济、医疗条件和医保政策的进步，已具备在重型和部分中间型血友病患者中开展预防治疗的条件。因此，我国血友病专家建议应逐步提高预防治疗的强度（包括药物剂量及频次），这一建议也被写进年版“中国血友病诊断与治疗专家共识”中。

Q2：医院是我国最早成立的血友病诊疗中心之一，为血友病患者提供全方位诊疗服务，能否请您介绍一下如何在血友病诊疗中心进行个体化治疗和患者的长期随访管理？

血友病的管理需要由专业性的诊疗团队来实施，这也是WFH推荐的管理模式。医院血液科在年就成立了血友病治疗中心（HTC），随后建立了完善的血友病多学科治疗团队（MDT），为血友病患者提供全方位的综合诊疗服务。年医院血友病治疗中心被北京市卫健委授牌命名为北京市血友病治疗中心，同年也成为国内最早被WFH认可并授牌的6家血友病治疗中心之一。我们认为，由于血友病患者及凝血因子产品的异质性，如果所有患者都使用相同的方案来治疗，肯定不是最佳的选择。如果用一个标准进行预防治疗，对某些患者可能会高出他们所需，而对其他患者可能不足以保护其免于出血。因此，血友病患者的最佳治疗应该是个体化治疗，这也是未来的趋势。在进行个体化治疗时，需要考虑几方面因素：（1）患者年龄；（2）出血表型；（3）既往出血史；（4）触发出血的因素（如活动强度等）；（5）个人的意愿（如希望的注射频率、可接受的出血次数等）。由于血友病是伴随终身的出血性疾病，应该对患者进行长期随访，了解患者的转归、给予遗传咨询等。长期随访对重型血友病患者的意义不言而喻，即使中间型和轻型患者，随着年龄增长，他们不可避免地也会出现其他共患疾病，有些疾病可能需要接受一些特殊药物（比如抗血小板药物）或手术治疗，这些问题都需要在血友病治疗中心的指导下和多学科团队的参与下才能得到妥善解决。

Q3：随着诊疗理念的发展，PK指导的个体化治疗逐渐体现优势，因血友病A患者不同个体间八因子的PK差异较大，患者PK曲线测定对制定治疗方案尤为重要。请您介绍一下PK曲线的意义及PK指导的个体化治疗为患者带来的获益？

前面已经提到，由于不同血友病患者、不同凝血因子产品的差异较大，血友病的最佳治疗应该是个体化治疗。不同血友病A患者输注相同剂量的凝血因子VIII后，由于药物代谢的差异，在下次用药之前的因子谷浓度和处于较低水平（例如1%）的持续时间存在较大差异。因此，个体药代动力学（PK）对于血友病的个体化治疗十分重要。PK是一种观察药物在患者体内代谢规律的方法，通过测定用药后不同时间点的药物浓度，运用数学方法得出药物浓度-时间关系曲线，可以计算出药物半衰期、特定时间点的药物浓度、达到特定药物浓度的时间等参数。把PK参数与血友病患者的出血表型、出血史、活动强度或围手术期需求等结合起来，就可以很好地指导个体化治疗。目前，应用群体PK进行的个体化治疗，由于减少了抽血次数（仅需2~4个时间点），提高了患者的依从性，使得个体PK更具有可行性。一般来说，以下情况应考虑PK研究：（1）优化预防治疗方案：如预防治疗的患者突破性出血增加时；（2）换用不同厂家的因子制剂；（3）制定围手术期替代治疗计划；（4）评估免疫耐受诱导（ITI）治疗血友病伴抑制物患者是否成功。PK指导的血友病预防治疗与标准预防治疗相比具有更多优势，可以更好地降低患者总的出血次数和关节出血次数，更好地保护关节肌肉功能，降低总的治疗费用；对手术患者而言，PK参数可以更好地确保围手术期的止血安全、促进伤口愈合和术后恢复。

专家介绍

王书杰教授

医院血液内科主任医师

年毕业于北京协和医学院、获博士学位~年美国Temple大学医学院从事博士后研究中华医学会血液学分会血栓与止血学组委员《基础医学与临床》、《国际输血及血液学杂志》、《中国实用内科杂志》杂志编委专长于各种出血和血栓性疾病、血液系统肿瘤及疑难疾病的诊治以第一作者或通信作者发表文章50余篇CN/OCT//

◆◆◆◆◆

血液前沿

HEMATOLOGYFRONTIER

专注血液领域

宣传与继续教育平台

Htology

.