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1.试验药物简介
BGB-（泽布替尼）是布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）特异性抑制剂，能够对B细胞恶性肿瘤起关键作用的受体信号发挥作用。
本试验适应症是复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。
2.试验目的
剂量爬坡：通过来那度胺的剂量爬坡，确定泽布替尼联合来那度胺（联合/不联合利妥昔）在复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/RDLBCL）受试者中最大耐受剂量和推荐的II期剂量；确定泽布替尼联用来那度胺（联合/不联合利妥昔单抗）在R/RDLBCL受试者中的安全性和耐受性。剂量扩展：以总体缓解率为衡量依据，评价泽布替尼联合来那度胺在R/RDLBCL受试者中的有效性
3.试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：I期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
试验人数：94人
4.入选标准
1组织学确认的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），所有受试者必须提供足够的存档或新鲜肿瘤组织样本，进行免疫组化（IHC）和基因表达谱（GEP）评估。
2复发性或难治性疾病，其定义为：1）完全缓解（CR）后疾病复发，或2）在入选研究前完成治疗方案时部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）。
3未接受过高剂量治疗/干细胞移植（HDT/SCT）的受试者必须为不适合HDT/SCT的受试者，即符合下列任一标准：a.年龄≥65岁b.基于治疗相关发病风险不可接受，患有妨碍HDT/SCT的重大器官功能障碍（例如超声心动图评估左心室射血分数50%；肺功能检查一氧化碳弥散量50%）或并发症c.未能通过挽救治疗获得PR或CRd.受试者拒绝HDT/SCT
4年龄18岁，男女均可。
5美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-2分。
6可测量病灶定义为至少有1个淋巴结的最长径1.5cm，而且至少有2个可以准确测量的垂直径。
7接受过适当的DLBCL一线及一线以上的治疗，包括蒽环类药物化疗。
8血液学功能充分，定义为：a.绝对中性粒细胞计数（ANC）1×/L，检测前7天内不得使用生长因子支持b.血小板计数75×/L，检测前7天内不得使用生长因子支持或进行输血c.血红蛋白8.0g/dL，检测前7天内不得使用生长因子支持或进行输血
9肝功能充分，定义为：a.天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）2.5×正常值上限（ULN）b.胆红素2×ULN（确诊为Gilbert综合征者除外，其允许高达5×ULN）
10肾功能充分，定义为：肌酐清除率60mL/min（根据Cockcroft-Gault公式进行估算，或根据肾病膳食改良[MDRD]公式估算的肾小球滤过率[eGFR]）。
11国际标准化比值（INR）1.5×ULN且活化部分凝血活酶时间（aPTT）1.5×ULN。
12自体干细胞移植后复发的受试者，移植后至少天方可入组。
13开始治疗前，对具有生育能力的女性患者进行两次妊娠试验(其中至少一次应为血清学妊娠试验)且结果必须为阴性。第一次试验必须在来那度胺治疗前10-14天内进行，第二次试验必须在来那度胺治疗前24小时内进行。
14有生育能力的女性患者必须同意在开始来那度胺治疗前4周开始并在整个研究过程中以及泽布替尼和来那度胺末次给药后至少90天内、或者利妥昔单抗末次给药后12个月内（以时间较长者为准）使用2种可靠的避孕措施（1种高效避孕措施和1种其他有效避孕方法）。高效的避孕措施可定义为禁欲、子宫切除、双侧卵巢切除且持续6个月无月经出血、宫内节育系统、激素避孕法（例如注射避孕药、口服避孕药等）。男性患者必须绝育，即进行输精管切除，或者采用屏障式避孕措施，同时女性伴侣采取上述有效的避孕措施。在整个研究过程中、泽布替尼和来那度胺末次给药后至少90天内，或者利妥昔单抗末次给药后12个月内（以时间较长者为准），使用研究药物的男性患者不得捐献精子。
15在来那度胺治疗期间和停药后4周内，患者不得献血，因为血液可能用于怀孕的女性患者，其胎儿不能暴露于来那度胺。
16预期寿命3个月。
17具有提供书面知情同意书的能力，并能理解和遵守研究要求。
5.排除标准
1当前患有中枢神经系统（CNS）淋巴瘤或具有此病史。
2组织学转化的大细胞淋巴瘤。
3具有异基因干细胞移植史。
4接受过BTK抑制剂治疗。
5接受过来那度胺治疗。
6在研究药物首次给药前接受过下列治疗：a.在7天内接受皮质类固醇（剂量相当于泼尼松20mg/天）进行抗肿瘤治疗b.4周内进行过化疗或放疗c.4周内使用过单克隆抗体d.4周内接受过试验性治疗e.4周内使用过中成药进行抗肿瘤治疗
7筛选前4周内进行过大手术。
8既往抗癌治疗毒性入组时仍2级（脱发、ANC、血红蛋白和血小板毒性除外）。ANC、血红蛋白和血小板相关的要求，请遵循入选标准#8。
9进入研究前2年内有其他活动性恶性疾病病史，但以下情况允许入组：（1）得到充分治疗的宫颈原位癌；（2）局部皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌；（3）得到控制并且经局部根治性治疗（手术或其他形式）的既往恶性疾病。
10患有临床重大的心血管疾病，包括：a.筛选前6个月内发生的心肌梗死b.筛选前3个月内发生的不稳定型心绞痛c.临床重大心律不齐（例如持续性室性心动过速、心室颤动、尖端扭转型室速）d.QTcF（按Fridericia公式校正）msece.二度II型房室（AV）传导阻滞史或三度房室传导阻滞史f.纽约心脏病协会（NYHA）定义的III或IV级充血性心力衰竭
11具有重度出血性疾病史，如A型血友病、B型血友病、血管性血友病或必须输血或进行其他医疗干预的自发性出血史。
12研究药物首次给药前6个月内有卒中或颅内出血史。
13不能吞服胶囊或存在显著影响胃肠道功能的疾病，例如吸收不良综合征、胃或小肠切除、症状性炎症性肠病，或者部分或完全肠梗阻。
14需要静脉给药进行胃肠外抗感染治疗的未受控制的全身性感染。
15已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，或者提示存在活动性乙型或丙型肝炎病毒感染的以下血清学状态：a.乙肝表面抗原（HBsAg）阳性或乙型肝炎核心抗体（HBcAb）血清学阳性。对于HBcAb阳性但HBsAg阴性的患者，如果检测不到乙型肝炎病毒（HBV）DNA（20IU/mL），并且愿意接受每月一次的HBV再激活监测，则可以入组。b.丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性。对于存在HCV抗体的患者，如果检测不到HCVRNA，则可以入组。
16已知对来那度胺或利妥昔单抗存在超敏反应、或对来那度胺和利妥昔单抗的化学类似物或生物类似物存在超敏反应。
17妊娠或哺乳期妇女。
18存在任何被研究者认为可能影响受试者安全或导致研究风险的危及生命的疾病、医学状况或器官系统功能不全。
19需要使用强效和中效的CYP3A抑制剂或诱导剂进行持续治疗。如果患者在研究药物首次给药前7天内服用过CYP3A强效或中效抑制剂或诱导剂（或服用这些药物未超过5个半衰期），则不可入组。
20过去12个月内有深静脉血栓（DVT）史或肺栓塞（PE）史。
6.主要研究者信息
序号
机构名称
主要研究者
省（州）
城市
1
医院
张会来,MD
广东省
广州市
2
医院
曹军宁
上海市
上海市
3
医院
程颖
吉林省
长春市
4
医院
周可树
河南省
郑州市
5
医院
邹立群
四川省
成都市
6
医院
杨海燕
浙江省
杭州市
7
华中科技大学同医院
张利玲
湖北省
武汉市
8
首都医科医院
王昭
北京市
北京市
9
医院
郭晔
上海市
上海市
10
中山大学肿瘤防治中心
黄慧强
广东省
广州市
本试验信息来自CFDA“药物临床试验登记与公示平台”。
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