作者：中医院(血液学研究所)杨仁池
获得性凝血因子抑制物是与凝血因子结合并中和其活性或加速其清除的抗体。发生于遗传性凝血因子缺乏症患者的抑制物是“同种抗体”，发生于既往凝血因子活性/功能正常的患者的抑制物是“自身抗体”。这些自身抗体中以针对凝血因子（FⅧ）的自身抗体发生率最高，后者又称为获得性血友病A（acquiredhemophiliaA,AHA)虽然少见，如果诊断不及时或者处理不恰当，AHA的病死率很高。
为了提高对AHA的认识，由来自13个欧洲国家的个治疗中心的研究人员组成的欧洲获得性血友病登记组历时6年（-01~-12），对于例AHA进行了前瞻性研究。这些研究结果进一步支持了年国际专家的有关建议。我们单中心49例的临床回顾性研究也得出类似的结果。在上述国内外研究的基础上，为了提高我国诊断与治疗AHA的水平，中华医学会血液学分会血栓与止血学组和中国血友病协作组提出了AHA诊断与治疗中国专家共识，现解读如下。
1定义
在此次提出的专家共识中将AHA定义如下：AHA是以循环血中出现抗凝血因子Ⅷ（FⅧ）的自身抗体为特征的一种自身免疫性疾病。其特点为在既往无出血史和无阳性家族史的患者出现自发性出血或者在手术、外伤或其他侵入性检查时发生出血。该定义强调了本病是一种自身免疫性疾病，同时列出了其典型临床特点。
2病因与流行病学
本病的发病率大约1.5/（10万·年），多继发于恶性肿瘤、自身免疫性疾病、围产期女性等，约半数患者无明显诱因。在专家共识中仅列出了最常见的几种病因，限于篇幅，没有将所有已知的病因都列出。
3临床表现
本病主要表现为皮肤或黏膜出血，出血症状具有异质性。患者可以无出血倾向或仅有轻微的出血，也可发生致命性出血，如消化道出血、腹膜后出血和颅内出血等。多数患者成年发病，很少关节畸型，男女均可发病。
4实验室检查与诊断
专家共识指出：既往无出血史的患者（尤其是老年人或者产后的患者）出现自发性出血或者在手术、外伤或其他侵人性检查时发生出血，或者不能解释的单纯活化的部分凝血活酶时间（APTT）延长都要考虑本病的诊断，要进一步检查确诊。要确诊本病，必须进行凝血因子活性测定、抑制物筛选和抑制物滴度测定。在专家共识中特别提出少数患者可以发生所有Ⅱ内源性凝血因子（Ⅶ，Ⅸ，ⅩⅠ，ⅩⅡ）活性降低，这可能是由于抑制物消耗底物血浆中FⅦ所致的假象。将患名血浆进行一系列稀释后再检测相应凝血因子水平，FⅦ活性变化不大，其他凝血因子水平逐渐升高。
关于抑制物筛选和抑制物滴度测定的方法，完全采用了血友病诊断与治疗中国专家共识（年版）的描述。但由于FⅦ自身抗体也有其特点，因此专家共识特别强调Bethesda方法主要是用于同种抗休的检测，这类抗体呈线性即I型动力学特征。而AHA患者显示复杂的、非线性的即Ⅱ型动力学特征。因此，Bethesda方法并不能完全淮确的反应自身抗体的真实效价。国际上目前多采用在Bethesda方法基础上改良的Nijmegen方法。
5鉴别诊断要点
本病需要主要应该与血友病A伴抑制物和狼疮抗凝物等鉴别。
血友病A患者产生的同种抗体可完全灭活FⅦ活性，无残余FⅦ活性。临床上表现为输注既往有效的相同剂量的FⅦ制剂后，止血效果不如过去甚至完全无效。
狼疮抗凝物为非时间依赖性的，延长的APTT不能被正常血浆纠正，而补充外源磷脂能缩短或纠正，进一步通过各种依赖磷脂的试验及稀释的蝰蛇毒试验（dRVVT）等予以证实。抗FⅦ的自身抗体和狼疮抗凝物可能出现于同一例患者。对于一些复杂病例，ELISA试验可鉴别FⅦ抑制物和狼疮抗凝物。选用对狼疮抗凝物不敏感的APTT试剂，有助于排除其对于凝血的影响。临床上，有狼疮抗凝物的患者很少出血，血栓表现更明显。
6治疗原则与方案
由于AHA病情凶险，一旦确诊后应立即给予及时恰当的治疗措施，所有患者应立即采取免疫抑制治疗以清除FⅦ抑制物，达到彻底治愈目的。本病的治疗分为止血治疗和清除抑制物治疗两部分。
在专家共识中特别指出：因为抑制物水平并不能预测出血的危险性，所以不能用抑制物水平判定是否应该采取免疫抑制治疗。抑制物水平唯一的参考价值是对免疫抑制治疗反应的预测。
此外，共识还特别强调，因大多数的AHA患者是老年人，可能伴发其他的疾病，在积极治疗原发病的基础上，治疗方案应该在快速清除抑制物以降低出血风险和由免疫仰制治疗所带来的副反应之间进行权衡。
6.1止血治疗
一旦确诊，应该立即采取措施防止发生大出血。考虑止血治疗潜在不良反应，尤其是伴发合并症的老年患者，应该仔细权衡治疗的风险，采取个体化治疗措施。由于已有较名的临床资料，专家共识在止血治疗部分重点介绍了FⅦ抑制物的旁路治疗。
共识提出AHA一线止血治疗药物包括人重组活化因子Ⅶ（rFⅦa）和活化人凝血酶原复合物(aPCC)。rFⅦa推荐剂量为90μg/（kg·2～3h)静注，直至出血控制；aPCCs50～IU/(kg·8~12h)静注，直至出血控制，最大剂量不超过IU/(kg．d)。由于我国尚无aPCC，临床上使用国内血制品企业生产的止血也有效，提示在PCC生产过程中可能也激活了部分凝血因子。尚无任何实验室检查能够判定临床治疗效果，因此疗效判定必须基于对临床出血症状的评估。
需要特别指出的是，在使用旁路制剂时我们应该充分评估发生血栓并发症的危险，每日剂量不宜过大。目前关于rFⅦa和aPCCs诱发血栓形成的正据尚有限。在老年和有冠心病史或有血栓并发症危险因素的患者中使用要谨慎。当抑制物滴度≤5BU，出血表现或者潜在出血较小并且无旁路治疗制剂时，共识建议用血源性或者重组的FⅦ制剂。共识特别提出尚无前瞻性的、随机的、对照的临床研究证实该治疗方案在AHA中的有效性。在临床实践中我们应该加大FⅦ的用量，因为其中部分用于中和FⅦ抗体，剩余部分才能真正提高患者的FⅦ活性。
6.2抑制物清除
共识建议的一线方案包括单用皮质类固醇，或者皮质类固醇和环磷酰胺联使用。醋酸泼尼松1mg/kg·d)口服4～6周或联合环磷酰胺1.5～2.0mg/kg·d）最长6周。若治疗4~6周后无反应，应该考虑单用利妥昔单抗或者联合皮质类固醇作为替代治疗方案。上述治疗无效可考虑使用其他细胞毒药物如硫唑嘌呤、长春新碱、麦考酚酯和环孢霉素等。
在治疗成功后或者换二线治疗以后，应该尽快减停皮质类固醇环磷酰胺的使用应该根据血常规进行调整并且不超过6周，因为继续治疗会增加副反应的发生。若出现不明原因的发热、脓毒血症或严重的感染以及产后哺乳的女性患者，不应该用环磷酰胺或其他的烷化剂进行治疗。
7疗效判断
治疗有效性的评价应该基于出血是否控制，如血肿的人小、血红蛋白/红细胞压积的稳定和血肿引起的疼痛程度来判定。参考国外的建议，此次共识提出如下疗效判断标准：
①抑制物彻底清除：不能检测到抑制物和FⅦ水平正常；
②持续缓解：免疫抑制治疗之后不能检测到抑制物（0.6BU）和FⅧ水平50%。
此外，由于本病可能复发，专家共识建议在完全缓解后随访，最初6个月内每个月检查一次APTT和FⅧ:C；6~12个月为每2~3个月一次持续一年；第二年每6个月检查一次，条件允许可适度延长。
专家简介：杨仁池，中医院血栓与止血诊疗中心主任，主任医师，博士研生导师。-年度卫生部突出贡献中青年专家。现为国家血友病病例信息管理中心负责人，中华医学会血液学分会止血与血栓学组副组长，Haemophila中文版主编，Haemophila、临床血液学杂志、中华血液学杂志等编委。曾任中华医学会血液学分会第八届委员会青年委员会副主委员。作为课题负责人先后承担多项国家自然科学基金、公益性卫生行业科研专项基金和天津市自然料学基金重点项目。在SCI收录的学术期刊上已经发表学术论文篇，其中第一作者或通讯作者论文74篇。先后获得国家科学技术步奖二等奖、天津市科技术进步奖一等奖、教育部科技进步二等奖以及年度天津市劳动模范和天津市卫生行业第七届“十佳”医务工作者等荣誉。
来源：临床血液学杂志
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