这是血友记的第81篇文章
欧洲血友病协会（EHC）于年5月发布了一份报告，汇总了血友病和其它出血性疾病治疗的新进展。血友记将筛选其中中国病友较为感兴趣的篇章，进行翻译，让大家了解治疗新方法的一些信息。
第3篇
基因治疗研发进展
目前大多数基因治疗试验是针对九因子的，因为腺病毒（AAV）载体的容量有限。九因子的基因能够被装进腺病毒载体，然而八因子的基因要大很多倍，因此如果不剪切的话无法装进去。
目前针对八因子的基因治疗试验有五个。
其中进展最大的是：
Valoctocogene-Roxaparvovec（BMN-，BioMarin公司），在进行两个三期临床试验
其它的仍处于剂量研究的阶段，分别是：
SPK-(Spark公司)
SB-/PF(Sangamo/Pfizer公司)
BAX(夏尔公司Shire)
GO-8(伦敦大学学院)
1血友病甲的目前的五种基因疗法
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Valoctocogene-Roxaparvovec基因疗法
这一疗法使用AAV5载体，装入剪除B结构域的小段八因子基因。目前的B结构域剪除重组八因子的生产也使用了同样的基因构建方法。
有15名患者参与了二期临床试验。
在低剂量组，只有1名患者的八因子活性提升到了2%。
在高剂量组（有7名患者），在1.5年的周期内，八因子活性水平约为50%到%，中位数是90%。曾接受八因子预防治疗的患者全部停止了预防，在患者的八因子活性达到〉5%之后，年出血中位数和年八因子用量均为零。
在中剂量组（有6名患者），三名患者被追踪了一年，他们的八因子活性水平约为40%到60%，中位数是49%。和高剂量组类似，所有患者停止了预防治疗，并且在患者的八因子活性达到〉5%之后，年出血中位数和年八因子用量均为零。
第一个三期临床试验（GENEr8-1，研究高剂量的使用）在年12月开始，第二个三期临床试验（GENEr8-2，研究中剂量的使用）将于年上半年开始。
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SPK-
这一疗法的一期/二期临床试验也使用剪除B结构域的小段八因子基因放入AAV5载体。
第一批的四名患者，在用药后跟踪了至少12周，年出血减少了82%（并在第四周后%降低），平均只有1起年出血事件。
前两名患者使用低剂量进行治疗，其中一名的平均八因子活性水平持续达到10%（在7-11%间波动），另一名的平均值为16%（范围为6-37%）。
另两名患者使用中剂量进行治疗，八因子活性水平保持在9%和13%的平均值（范围分别为7-12%和7-24%）。
另有三名患者已经用药，一人用中剂量，两人用高剂量。
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另外三项疗法的临床试验尚未公布一期/二期的数据。
另外，尚未公布数据的还有深圳市免疫基因治疗研究院，正在研究使用慢病毒，这种病毒不同于腺病毒，会将外源基因有效地整合到宿主的染色体上。
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腺病毒（AAV）载体
目前正在研究的有多种腺病毒载体。BiaMarin公司在八因子基因治疗上使用了AAV5，Spark公司使用生物工程改造的AAV8，Sangamo/Pfizer公司使用AAV2/6的变体，伦敦大学学院和夏尔公司使用AAV2/8变体。这些载体的目标全都是肝脏，通过单次手臂上的外周静脉注射即可完成给药。
取决于腺病毒的类型，有大约30%到40%的人会产生抗体（Ab），阻碍基因的有效传递，因此对该腺病毒已产生抗体的患者不能参加目前的临床试验。
夏尔公司目前正在进行一项观察性研究，对重度血友病甲和中重度血友病乙患者中的中和抗体的血清阳性率进行评估（NCT）。
重要的是，有些患者对某种腺病毒有抗体，但对另外一些则没有。因此能够接受基因治疗的患者总数是增加的。
有些公司正在考虑将低抗体的患者纳入该腺病毒的试验中来。BioMarin公司就宣布，他们已经在年5月的一项新的一期/二期临床试验中对一名已有腺病毒抗体的血友病甲患者注射了该腺病毒的基因药物。
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皮质类固醇
在所有这些研究当中，肝功能是被严密监测的，不仅要保障患者的安全性，并且预防八因子活性水平的减退。根据之前的研究，在肝脏的转氨酶（ALT）升高之后，通常会使用皮质类固醇来保持因子活性。对于长期使用皮质类固醇一直存在争议。
在Valoctocogeneroxaparvovec的三期临床试验计划中，目前没有打算长期使用皮质类固醇。
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患者的排除标准
不能参与这些临床试验的患者包括：
对参与试验的腺病毒载体已经有抗体
乙肝或丙肝活跃期
严重的肝功能问题
肝硬化
肝纤维化晚期（3期或4期）
肝癌
血栓病史（例如深层静脉血栓、非出血性中风、肺栓塞、心肌梗塞、动脉栓赛等）
在BioMarin公司的研究中，把艾滋病毒感染者（HIV）纳入了试验对象，这也意味着一旦该基因疗法上市，感染了艾滋病的血友病患者也可以享受该治疗方法。
此外，Sangamo公司的试验还包括了在幼年时期曾出现一过性八因子抑制物的患者。
目前看到的数据总体来说非常积极，然而，从长远的角度，需要对于基因治疗带来的八因子活性水平的持续性和生活质量进行更好的评估。
对于某种腺病毒类型，不同的载体剂量对于肝脏的影响也需要更好地研究。
所有的这些试验对象都是大量使用八因子的患者，且没有产生过抑制物。在今后，对于载体的免疫反应研究，尤其是当载体类型和基因产品各有不同的时候，将是长期的课题，包括对50个暴露日之内的儿童患者的研究。
可喜的是，临床前研究显示，针对肝脏的基因疗法通过八因子的持续表达，有可能有助于免疫耐受。
下图汇总了目前在临床试验阶段的血友病甲适用的基因疗法：
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