背景

为了记录和比较采用不同的治疗方案，以及在新的凝血因子制剂的临床试验中血友病患者的临床结局，有必要明确疾病相关变量的定义以及用于治疗或预防出血的干预措施的效果。在年，White等人代表国际血栓与止血协会（ISTH）科学和标准化委员会（SSC）的凝血因子VIII和IX小组，对血友病的严重程度以及低反应性和高反应性抑制物滴度进行了定义。随着对血友病患者的结局评估和临床实践证据的建立更加重视，重新审视血友病的定义变得十分有必要。为此，ISTH的SSC的凝血因子VIII，IX和罕见凝血障碍小组委员会成立了一个项目组，在以下领域提供共识性定义：血友病轻重程度的分型；抑制物；常规因子替代治疗（预防治疗）；关节和肌肉出血（包括再次出血）；靶关节；以及对包括手术止血在内的治疗效果。

方法

项目组的建立是基于专业的临床经验或进行大型临床试验的经验，并具有国际视野。在制定建议时，该小组考虑了先前发布的定义，其他相关文献，并在先前数据不足的地方提出了共识。除了成员之间的定期讨论外，该小组还在SSC和其他国际会议上进行了宣讲，并征求了学术界和企业专家以及患者团体的意见。项目组报告的最终草案发布在SSC网站上征求意见。

血友病A和B的临床分型

目前，血友病的严重程度是根据血浆中凝血因子VIII（FVIII）或IX（FIX）的活性水平进行分类的：因子活性水平1％，则为重型；因子活性水平在1-5％之间，则为中间型；因子活性水平5％小于40％，则为轻型。由于在大多数情况下，凝血因子活性水平与临床表现非常相关，因此项目组建议该分类保持不变。然而，这种分类的局限性在于它不能解释在重型血友病患者中观察到的临床出血异质性，以及血友病A和B之间的差别。患者FVIII活性在40％到50％之间的分类仍未解决，这是将来需要解决的问题。

抑制物

抑制物是针对FVIII或FIX的同种抗体，通常会中和输注的凝血因子制品的功能。大多数抑制物发生在前50个暴露日。暴露日定义为输注任何含FVIII/IX的产品的24小时时间段。如果在1-4周内分别两次用Nijmegen法检测发现患者抑制物滴度≥0.6BU/ml，则被认为是抑制物阳性。这次对标准的Bethesda法的改良是国际血栓与止血协会科学和标准化委员会FVIII和FIX小组委员会在年的会议上推荐的。考虑到该测定法的显著变异系数，项目组建议使用此值（0.6BU/ml），而不是较低的0.5BU/ml，但是对于被认为具有临床意义的抑制物，它们应与因子输注完成后10–15分钟获得的血样的凝血因子回收率66％相关。作为不会持续存在的抑制物，一过性抑制物定义是一种阳性抑制物，在初次发现抑制物阳性后6个月内降至0.6BU/ml以下，尽管仍输注FVIII或FIX。

抑制物滴度降至0.6BU/mL以下但对因子替代疗法的临床效果不佳的患者应进行药代动力学检测。常规凝血因子FVIII制品的半衰期（t1/2）低于7小时应被认为是异常的，并且与患者有抑制物存在相符。在没有任何其他数据的情况下，项目组建议保留目前对低反应性（≤5BU/mL）和高反应性（5BU/mL）抑制物的定义。为避免因凝血因子输注而掩盖低滴度抑制物，建议在抑制物检测前至少48小时（血友病A）或72小时（血友病B）的无输注的“洗脱期”，至少达到相应因子的五个半衰期以消除影响。如果在频繁输注FVIII/IX的患者中无法做到这一点，则应在进行抑制物测试之前预加热待测血浆以灭活残留的FVIII/IX。

凝血因子替代疗法

所有以任何形式的凝血因子进行的治疗都应称为替代治疗。这可以是按需治疗和规律性替代治疗避免出血（表1），后者被称为预防治疗。已有文献提出了几种预防治疗的定义。考虑到相关的现有文献，项目组提出了表1所示的所有凝血因子替代疗法的定义。没有提及输注频率是因为新的长效凝血因子制品可以在低频率情况下给予等效保护。

表1:凝血因子替代治疗的定义*持续治疗的定义是每年要治疗的52周中接受至少45周（85％）的凝血因子治疗。

关节出血

急性关节出血的特征包括以下部分或全部：“先兆”，疼痛，肿胀，关节发热，与基线相比运动范围减小或者功能丧失。在患有晚期关节炎的患者中，可能很难将疼痛相关的关节炎与急性出血相关的关节炎区分开。输注凝血因子制剂后疼痛的快速缓解（典型的是快速止血）或休息一段时间后与活动相关的疼痛的改善（典型的是慢性关节炎）可以帮助区分两者。在认识到其中某些症状的主观解释的同时，项目组建议对关节出血采取以下定义：关节异常感觉“先兆”，并伴有以下任何一种情况：（a）肿胀加剧或关节上方皮肤的发热；（b）疼痛加剧或（c）与基线相比肢体活动范围逐渐丧失或使用困难。在婴儿或儿童中，不愿单独使用肢体可能表明关节/肌肉出血。

靶关节

疾病控制中心（CDC）通用数据收集（UDC）计划，PEDNET（欧洲儿童血友病管理网络）小组和加拿大共识定义组已经为靶关节提出了许多定义。所有这些都将靶关节定义为在3-6个月内至少发生3到4次出血的关节。如果该关节在12个月内没有出血，则不再将其视为靶关节。项目组提出的靶关节的定义如下：在连续的6个月内，三次或更多次自发性出血的一个关节。如果在连续的12个月内关节出血不多于2次，则该关节不再被视为靶关节。

肌肉出血

肌肉出血诊断较困难。项目组对肌肉出血定义如下：临床上和/或通过影像学检查确定的肌肉出血，通常与疼痛和/或肿胀、与基线相比活动范围丧失有关。

新发出血

PEDNET组提出的再出血定义得到项目组的认可，并在此基础上提出新发出血的定义：治疗出血取得一般至优异效果（如下所述）后停止治疗，新发出血是停止治疗超过72小时后发生的出血。

结果

治疗的效果：急性关节出血/肌肉出血和手术止血

用凝血因子制品预防/治疗出血的效果评估是具有挑战性的，目前还没有标准化。为了评估对急性关节/肌肉出血的治疗效果和手术止血效果，基于最近在临床试验中使用的定义，并对这些主题进行了广泛讨论之后，项目组提出了更加客观和规范的定义。表2中详细列出了项目组的定义。根据需要止血支持的时间是多于还是少于5天，外科手术可分为较大的手术还是较小的手术。

表2：评估（a）急性关节/肌肉出血*的治疗和（b）外科手术的止血反应*如果患者之前多次输注凝血因子制品时治疗急性关节/肌肉出血时的方案可能需要进行调整，但是，应记录和报告首次给药后的反应。

止血应由相关的外科医生和/或麻醉师或其他相关的医疗专业人员进行评估，并在术后72小时内报告。除了估计术中和术后失血（包括引流引起的失血）外，还应考虑术前和术后血红蛋白水平的数据以及输注红细胞的单位数，以估计总失血量。

总结

使用ISTH的SSC的凝血因子VIII，IX和罕见凝血障碍小组报告中提出的定义，将有助于临床研究结果的统一，并使不同血友病治疗中心和临床研究之间的数据更好地进行比较。

专家点评

山东省血液中心房云海：这篇文章来自于国际血栓与止血协会的科学与标准化委员会凝血因子VIII、IX及罕见出血性疾病小组（名头够长），是血友病文献阅读的基础，因为这里面介绍了所有血友病相关的定义，内容涵盖了血友病治疗的全过程，包括血友病轻重程度的分型、抑制物、因子替代治疗、关节和肌肉出血、靶关节、新出血的判定、治疗效果评价。只有准确地理解这些定义，才能更好地阅读其他血友病文献，这也是我们这个月首推这篇文章的原因。我们这个月还会陆续推出国际血栓与止血协会的科学与标准化委员会凝血因子VIII、IX及罕见出血性疾病小组的其他几篇血友病通讯，敬请







































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