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现代制药工业的四次革命性浪潮

现代制药工业的起源可以追溯到20世纪初，以神药阿司匹林的市场营销为标志，此次浪潮启动了现代制药工业，并催生了一大批造福人类的现代药物。直至上世纪70年代，药物开发都主要依赖于经典的经验药学，此后出现了两个成功的变革创新的浪潮：一个是70年代的理性药物设计方法学，这种药物研发方式的核心是一个靶点一个药（onetargetonedrug，1T1D），即先明确一个靶点，然后针对该靶点进行药物筛选和设计。另一个是80年代的基于重组蛋白的治疗药物（图1）。

近年来，越来越多的双特异性药物（或者更普遍地指多特异性药物）开始发挥重要作用，现代制药工业史也随之出现了第四次革命性浪潮，即多特异性药物的出现。虽然到目前为止，只有四种前瞻性设计开发的多特异性药物被批准（表1），但这波浪潮正在迅速形成。

图1现代制药工业史的四次革命性浪潮，来源于参考文献[1]

多特异性药物

那么什么是多特异性药物，与经典的理性药物设计有什么区别？如图2的左图所示，理性药物设计遵循一个靶点一个药1T1D原则，药物与靶点直接结合，形成明确的单一药物靶点结合界面，这种结合通过促进或抑制靶点功能而发挥作用。另外，经典药物的另外一个特点是它们通常在全身都能发挥作用，不具有组织特异性。与之不同的是，专性多特异性药物通过两个或两个以上的实体起作用，使药物活性限制在一个特定的位置，或将靶标锚定到内源性效应器旁边，让该效应器对靶标进行调节。专性多特异性药物的特点主要是形成2个或多个药物靶点结合界面，如图2的右图所示，MZ1与靶标BRD4和内源性效应器泛素连接酶亚基VHL同时结合，将BRD4锚到VHL附近，使VHL对BRD4进行泛素化修饰，然后被蛋白酶体降解。

图2多特异性药物与经典的理性药物的区别，

来源于参考文献[1]

多特异性药物可以分为两大类：一类是在特定作用位点上提高治疗效果的药物，即Tetherbodies（包括SOMs和COMLs）；另一类是将治疗靶点与生物效应器联系起来的药物，即Matchmakers（COMMS）。

国内外的多特异性药物研发

目前，全球领域共有4款已经获批上市的多特异性抗体。

年，美国FDA批准针对CD33的ADC药物gemtuzumabozogamicin（Mylotarg?），用于治疗急性髓性白血病。年，EMA批准全球首个双抗药物catumaxomab（Removab），治疗恶性腹水。年，美国FDA批准安进公司针对CD19和CD3的双抗blinatumomab（Blincyto），治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病。年11月，FDA批准罗氏旗下的emicizumab（Hemlibra），治疗A型血友病。除此之外，全球领域的许多临床试验项目也正在开展过程中。

表1四种已批准的前瞻性设计开发的多特异性药物

紧跟国际研发步伐，国内诸多研发公司近年来开始布局这一领域。岸迈生物的EMB01是一款针对EGFR和c-MET两个靶点的具有独特协同机制的双特异性抗体；信达生物的IBI以血管内皮生长因子（VEGF）和C3b、C4b为靶点，同时结合VEGF和补体两个靶点，阻断VEGF信号通路和补体活化，从而抑制病变新生血管生长；AK是中山康方研发的国际上首个进入临床试验的同时针对CTLA-4和PD-1的双特异性抗体，用于广谱恶性肿瘤治疗。

CRIB（ChargeRepulsionImprovedBispecific）是康宁杰瑞自主研发的双特异性抗体平台，基于完整的抗体框架结构，通过有针对性的调整不同Fc链之间的电荷网络分布，大大增加异二聚体形成的几率的同时，阻碍同二聚体的形成，从而达到构建双特异性抗体分子的目的。此外，还有健能隆免疫抗体技术平台ITab以及友芝友生物制药自主研发的肿瘤治疗性双抗体YBODY技术平台。

除了以上几家公司，国内在双特异性抗体领域布局的企业还有很多，大部分项目尚在临床前阶段。从国内开发的靶点来看，以PD-1/PD-L1、CTLA-4及HER2为靶点的项目居多。从中国的临床申报情况来看，尚处于快速发展的初期，从临床到真正上市还有相当长的路要走。

鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司，以GPCR类的膜蛋白为主要靶点进行药物研发，同时开发了Bibody技术平台，两大布局在国内均是独一无二，在全球也属领先。这一技术的原理是抗体的融合表达。他们在单克隆抗体分子上利用融合表达的方法添加更多功能性的模块，使单个分子能够结合更多的靶点，起到更多的调控作用，成为新型的多特异性药物。

由于Bibody很容易让人们联想到双特异性抗体，而两者确有神似之处。因此，下面对两者进行了比较。

首先是靶点方面。双特异性抗体对靶点的选择主要有3种模式：一是分别结合癌细胞抗原和T细胞上的CD3，借助T细胞杀伤肿瘤细胞；二是结合细胞上的2个靶点，起到双重阻断作用或者桥接的作用；三是结合同一靶点的2个结构域，起到更有效的阻断效果。无论是哪种模式，双特异性抗体所结合的2种靶点（或结构域）之间必然有直接的协同作用。而Bibody对靶点的要求则灵活很多，它既可以起到类似双特异性抗体的作用，也能作用于2个完全独立的靶点，如鸿运华宁自主研发的GMA项目的Bibody通过将ETa的阻断性抗体与TGF-β的ligandtrap融合，同时从降压和血管重构两个方面改善肺动脉高压的症状。

其次是效果方面。双特异性抗体基本都是抑制效果，无论是直接阻断靶点的通路，还是借助T细胞杀伤癌细胞，均是负向调控。而Bibody由于其附带的motif可能是抑制性的分子，也可能是激动性的分子，它可以在抑制某个靶点的同时抑制或激活另一个独立的靶点，如鸿运华宁自主研发的GMA项目的Bibody通过将GLP1与GIPR的阻断性抗体融合，为NASH这样机理复杂的疾病提供了潜在的有效治疗手段。

最后是蛋白质的生产方面。多数双特异性抗体由于重链间的匹配、轻重链间的匹配等问题，纯化效果并不理想；部分双特异性抗体由于结构复杂，其产量、稳定性等也是很突出的问题。而Bibody本质上是融合蛋白，其表达和纯化与单克隆抗体并无区别，在生产上不存在很大的难度。

因此，Bibody与双特异性抗体既有相似之处，也有明显的差异性和优势。它既可能凭借诸多优点在小范围内完成对双特异性抗体的替代，也是双特异性抗体功能和应用上的重要补充。

鸿运华宁的公开信息显示，公司已有至少11个基于Biobody平台的项目正在早期开发中，在鸿运华宁深耕的3个主要领域（代谢疾病、心血管疾病和癌症）都有涉及的靶点和适应症。

展望

目前我们站在医药工业变革的边缘，可以想象不久的未来，会有大量越来越复杂的多特异性药物诞生，包括生物的和小分子的多特异性药物。我们面临的机会是巨大的，但要发展多特异性药物，就必须在可接受的安全风险下，提供更好的疗效。此外，还要考虑药物生产的难易程度、药物的稳定性和给药的剂量及方便性等问题。由于这些药物的复杂性增加，这些问题可能会给一些多特异性药物带来挑战。然而，生物制药行业在过去的一个世纪里有了长足的进步,并且与生物学、化学、工程学以及计算机科学等学科有了更紧密的联系，我们可以期待会有更具潜力和更特异性的分子药物来治疗疾病，造福人类。参考文献[1]RaymondJ.Deshaies.Multispecificdrugsheraldaneweraofbiopharmaceuticalinnovation.Nature,,:-.

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