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诊治经过

近日，我科来了一位特殊的产妇，26岁，初产，因“停经35+5周，发现胎心反应欠佳半天”入院。

入院后查血常规正常，纤维蛋白原(Clauss法)：0.70g/L（参考范围1.80-3.80g/L），达到危急值的报告范围，凝血酶时间TT延长：24.8s（参考范围：14-20s）。

入院时考虑诊断：1.G1P0孕35+5周待产LOA，2.胎儿宫内窘迫？3.妊娠合并凝血功能障碍。

入院后予左侧卧位、吸氧及胎心监护等处理。多次复查凝血功能均提示纤维蛋白原低（最低时仅0.54g/L）及TT延长，而纤维蛋白原(PT演算法)正常，PT、APTT以及纤溶指标（D-二聚体、纤维蛋白（原）降解产物）均在正常范围，患者无皮肤瘀点瘀斑，双下肢血管彩超未及血栓。

那么问题来了，为什么会出现这样的检测结果呢？

经过检验科崔明主任的分析和鉴别，我们查阅了相关文献，改为“考虑该患者有遗传性异常纤维蛋白原血症（Congenitaldysfibrinogenemia，CD）的可能”。我们当即联系该患者的父母来我院检测血常规和凝血象。第二天，该患者母亲的凝血象检测结果显示，纤维蛋白原为0.53g/L，纤维蛋白原为3.43g/L，TT为27.5秒。而其父亲结果均正常。追问家族史发现患者外祖母因曾需手术术前同样发现存在类似情况。

经过血液科、检验科、遗传门诊、新生儿科和产科的大会诊，建议患者行基因检测，并进行遗传咨询。在征得产妇、产妇母亲的同意后，我们在产前对产妇本人、产妇母亲进行了“出血、血栓疾病相关基因检测组套”检测，结果显示：产妇本人、产妇母亲均提示：FGA基因第2号外显子位核苷酸发生GA杂合性错义突变，导致Fgα链的35位精氨酸替代为组氨酸（Arg35His），引起蛋白质合成异常，从而可能影响纤维蛋白原的功能。在体外诊断试验中，仅表现为纤维蛋白原结果偏低，而凝血酶时间延长。

结合患者孕周及患者本人意愿于孕39周时行宫颈球囊放置引产术，产程进展顺利，顺娩一成熟活女婴，体重g，Apgar评10-10分，产时出血ml，产后出血不多。

胎儿娩出后征得产妇的同意，取新生儿脐血进行了“出血、血栓疾病相关基因检测组套”检测，结果与产妇及产妇母亲结果一致，诊断为遗传性异常纤维蛋白原血症。

FGG基因（8.5kb，含10个外显子）合成Fg的γ链，FGA基因（7.6kb，含6个外显子）合成Aα链，FGB基因（8kb，含8个外显子）合成Bβ链，图片来自JohnW.Weisel,etal.Mechanismsoffibrinpolymerizationandclinicalimplications,Blood,.,.

CD的相关概念

遗传性异常纤维蛋白原（CD）是一种因纤维蛋白原基因缺陷而导致纤维蛋白原分子结构和功能异常的罕见遗传性疾病，该病多以常染色体显性或共显性方式遗传，少数为常染色体隐性遗传。其临床表现多样，约55%无症状；30%患者有出血症状；15%患者有血栓形成；还有少数患者可同时有出血和血栓形成。妊娠合并CD的女性患者可增加产后出血的风险。

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CD的流行病学

遗传性异常纤维蛋白原血症（CD）的发病率非常低，自第1例CD于年首次报道，迄今为止，已报道有多例CD患者。现有资料表明：女性发病率高于男性，可能因为女性会经历些产科手术、妊娠等，在常规术前检查中发现凝血功能异常而就诊，而无症状的CD男性患者一般不会选择就诊。目前尚无CD发生与性别、地域及季节相关的报道。

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CD的临床表现

CD患者在临床表现上多种多样，约55%无症状，30%患者有出血症状，15%患者有血栓形成，还有少数患者可同时有出血和血栓形成。虽然大多数无症状，但他们均有不同程度的出血倾向和血栓栓塞的风险。中国CD患者引起的出血多为少量出血，易出现擦伤后淤血，很少出现致命性出血。而且研究发现，女性患者相对于男性患者来说更易出现出血，她们可能对止血系统面临更大的风险，如妇科手术、妊娠和分娩。血栓形成在中国CD患者中常与出血同时存在。

本病女性较为多见，且主要表现为出血风险，但这种出血量一般较小，主要以月经量过多为主要表现，第1例确诊为CD的青年女性，就是以月经量过多为主要症状而就诊。CD与反复发生的动静脉血栓也有密切关系。CD患者受到创伤、手术或者产后会伴有出血现象，因此对于妊娠合并CD的患者在产后发生出血的风险增高。所以，对于妊娠合并CD患者的管理更为重要，因为这类患者应同时注意产后出血及产后血栓栓塞风险。而对于CD孕妇的管理目前暂无治疗指南，所以在对此类病人的管理上增加了挑战性难度。

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CD的诊断

CD是由于纤维蛋白原的基因突变导致纤维蛋白原功能异常的遗传性疾病。纤维蛋白原（Fg）活性明显下降、Fg抗原水平正常或增高、Fg抗原含量/活性比值2是CD的临床诊断标准，分子检测是其诊断金标准。而获得性异常纤维蛋白原血症有可能由严重的肝肾疾病、继发性纤溶亢进、溶栓治疗或血液稀释等原因引起。因此，我们在确诊CD时，不仅要分析患者的临床表现、实验室肝肾功能和凝血功能检查、基因测序结果以及家系调查，还应将其与纤维蛋白原I型缺陷（遗传性无纤维蛋白原血症和遗传性低纤维蛋白原血症）、获得性纤维蛋白原血症进行鉴别。

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CD的Fg替代治疗

对于出血而言，主要由于影响了Fg在体内正常参与凝血的功能，最好的方法即Fg替代治疗。新鲜冰冻血浆（FFP）、冷沉淀及纤维蛋白原浓缩剂为主要替代治疗制剂。而后者安全性高于FFP和冷沉淀，使用纤维蛋白原浓缩剂可以实现更为精确的个体化治疗。传统的治疗是间歇性的，一旦患者出现出血症状，立即输注纤维蛋白原。另一种治疗方式是预防性的，在早期给予纤维蛋白原以防止出血，在妊娠的情况下防止流产（一级预防），或是出血后防止复发（二级预防）。纤维蛋白原制剂的剂量和注射频率需要保证患者的纤维蛋白原水平保持在0.5g/L以上。专家共识建议，对于需外科手术的CD患者，在围手术期，血浆Fg水平应维持在1g/L以上直至完全愈合；小手术时，血浆Fg水平维持0.5g/L以上直至伤口完全痊愈；出现自发性出血症状时，依据出血的形式，血浆Fg应维持0.5g/L或以上，直至出血停止。

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CD合并妊娠的诊治与管理

Fg在妊娠期间胎囊植入和胎盘形成过程中起重要作用，因此CD与患者复发性流产、胎盘早剥、产时及产后出血相关。研究显示，携带与血栓相关的Fg突变（例如FgAArgCys）的女性，妊娠期流产的风险异常增高；孕前即存在出血症状的女性，围生期产后出血的风险增加。实验室检查常表现为凝血指标不同程度延长，大多数患者TT延长，PT和APTT正常或轻度延长，少部分患者TT正常或缩短，Fg抗原水平正常或升高，而Fg活性降低。妊娠期女性常处于血液高凝状态，大部分凝血因子增加，妊娠晚期PT及APTT缩短，TT无明显改变，血浆Fg含量较非孕期约增加50%，于妊娠末期均达4.5g/L。目前还没有关于CD妊娠期间血浆Fg水平变化的文献研究，故对于CD合并妊娠尚无明确、统一的诊断标准，目前以非孕期Fg水平作为妊娠合并CD的诊断标准，且在诊断前需排除获得性纤维蛋白原低下的其他疾病。相关数据表明，产后出血主要出现在既往有出血表现的女性中，这就强调了个人史的重要性。所以，应根据患者的病情，评估其是否能耐受妊娠及分娩，并评估妊娠相关风险，整个孕期均需严密监测Fg水平及其他凝血功能指标，重复超声检查监测潜在的胎盘出血风险，必要时给予Fg替代疗法；产后应继续监测Fg水平及凝血功能，警惕出血或血栓形成，必要时给予抗凝治疗。现有研究已经证实，较低的Fg水平（0.4g/L）可以维持妊娠，但不足以避免出血并发症的发生，故妊娠期尽量维持Fg≥0.6g/L，如果可能的话，推荐Fg水平维持在1.0g/L以上。因CD患者存在血栓发生的风险，基于血栓形成的事实，CD患者孕期持续应用高水平的Fg替代治疗时需要严密监测血栓形成风险，特别是使用冷沉淀时，因为冷沉淀除含Fg外还含有相当数量的VII因子及血管假性血友病因子，该因子在孕期生理性升高，输入冷沉淀可额外增加此因子的水平，启动血栓形成。无论应用浓缩纤维蛋白原还是冷沉淀进行替代治疗，都需要同时进行抗凝治疗，预防血栓形成，包括小剂量阿司匹林和低分子肝素抗凝。在孕期、分娩期及围生期，具有血栓表现的患者也应给予血栓预防治疗，此时弹力袜和低分子肝素治疗是必要的。

END

供稿丨徐云钊

审稿丨刘益飞

编辑丨吴亚芳

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