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本文医院神经康复科肖慧媚和常燕群，本文已经发表在《儿科学大查房》年第七期。

综述目的癫痫是一组慢性神经系统疾病，由多种病因引起的大脑神经元高度同步化异常放电所致。特发性全身性癫痫（idiopathicgeneralizedepilepsy，IGE）为一种常见的癫痫疾病。

综述方法对近期与IGE相关的文献进行检索与回顾，总结近年来IGE的遗传学研究进展。

最新进展IGE是一类多基因共同致病的疾病，易感基因突变或拷贝数变异（copynumbervariations，CNV）很可能在IGE的发生发展过程中起重要作用。IGE患者可能拥有共同的特定易感基因，但易感基因不是唯一的致病因素。

总结随着基因测序技术的飞速发展，其他类型的突变可被很快地检测出来，包括CNV以及非编码DNA的突变，这为进一步明确IGE的遗传学致病模式、临床分子诊断及分型提供重要的理论依据，也为遗传咨询、药物靶点设计及基因治疗的有效开展提供重要支撑。

引言

癫痫是一组慢性神经系统疾病，由多种病因引起的大脑神经元高度同步化异常放电所致。根据世界卫生组织报告，全球目前约有万活动性癫痫患者，我国约有万癫痫患者。有研究证明，神经递质、神经细胞、电压门控离子通道和非神经细胞增殖共同参与了癫痫的发生发展[1]。特发性全身性癫痫（IGE）是常见的癫痫疾病，其包括儿童失神癫痫（childhoodabsenceepilepsy，CAE）、少年肌阵挛癫痫（juvenilemyoclonicepilepsy，JME）及全身性癫痫伴热性惊厥附加症（generalizedepilepsywithfebribleseizurespuls，GEFS+）等。现有研究显示，IGE的各种类型可能拥有共同的易感基因，例如，GABRA1和CLCN2基因除与CAE密切相关外，也可见于JME患者[2,3]。应对IGE易感基因进行深入细致的研究，进而为临床上准确进行分子遗传诊断、癫痫分型、特异性抗癫痫药物靶点筛选基因治疗提供有力的理论依据与实验数据。

癫痫的易感基因

癫痫虽然可继发于各种脑损伤，但超过50%的癫痫是存在遗传基础的，甚至获得性癫痫也被认为与遗传因素有关[4,5]。至今发现，大多数基因通过参与编码离子通道调控癫痫的发生发展[6]，这些离子通道包括配体门控性离子通道[烟碱型乙酰胆碱受体亚基、γ氨基丁酸（gamma-aminobutyricacid，GABA）受体亚基等]以及电压依赖性离子通道[钠离子（Na+）、钾离子（K+）、钙离子（Ca2+）通道亚基等]。近期研究证实，离子通道相关基因功能的改变是癫痫发生发展过程中的核心变化，而癫痫发作本身也可导致离子通道相关基因的变化，这提示离子通道可能是遗传因素与环境因素交互作用的一个通路[7]。其他一些非离子通道的易感基因，如富亮氨酸胶质瘤失活蛋白-1（leucine-richgliomainactivated-1，LGI-1），被研究证实其编码的蛋白参与组成一个跨膜蛋白复合物，这个复合物包括突触前的电压依赖性钾通道以及突触后的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）型谷氨酸受体[8]。另外溶质载体家族2成员1（solutecarrierfamily2member1，SLC2A1）、溶质载体家族1成员3（solutecarrierfamily1member3，SCL1A3），以及磷酸腺苷1-α-1（ATP1A2：ATPase，Na+/k+transporting，alpha2polypeptide）均参与癫痫的发生发展。SCL1A3可编码一种胶质细胞高亲和性谷氨酸转运子，进而参与调节神经细胞的兴奋性[9]，而ATP1A2所编码蛋白的主要功能是维持Na+/K+正常的电化学梯度[10]。

儿童失神癫痫的易感基因

CAE是特发性全身性癫痫的主要类型，约占小儿癫痫所有类型的10%[2]。目前有研究显示，CAE约有15个易感基因，包括CACN1H基因、CACNA1A基因和CACNB4基因等参与编码钙离子通道的基因。CACN1H基因参与编码T型钙离子通道，此基因发生突变时，T型钙离子通道的激活时间和失活时间均延长，导致神经细胞兴奋性增强[11]；而CACNA1A是通过参与编码P/Q型钙离子通道调控CAE的发生发展[12]，P/Q型钙离子通道对神经元的放电具有抑制作用，CACNA1A基因突变可导致P/Q型钙离子通道功能减弱，从而使神经元兴奋性增加，这提示CACNA1A基因突变更容易引起癫痫样放电。CACNB4基因突变可使钙离子通道失活过程中快成分时程缩短以及电流密度增加，最终导致神经元易兴奋[13]。此外，编码钙离子通道γ3亚基的CACNG3基因也被研究证实与CAE相关。

国内外研究均表明，γ-氨基丁酸A型受体（GABAA受体）的相关编码基因与CAE同样高度相关。Kang等[14]通过对两个GABRA1突变基因进行功能研究，其中一个突变基因的致病机制是，内质网的相关降解引发相关蛋白质的合成量减少，进而导致GABAA受体α1亚基丧失功能；另一个突变基因的致病的机制是，终止密码子的提前出现引发受体亚基蛋白合成受阻，进而导致GABAA受体α1亚基丧失功能。此外Hernandez等[15]的研究表明，GABRA6基因同样参与了CAE的发生发展，其机制可能是，GABRA6基因突变（R46W）可破坏GABAA受体合成和门控特性，表现为GABAA受体的电流密度减少，通道开放时间以及爆发持续时间缩短，从而减弱GABAA受体对神经元的抑制作用，最终使癫痫易感性提高。随后，Tanaka[16]和Reid[17]等对GABRB3基因的3种突变（P11S、S15F、G32R）进行功能研究，发现3种突变均可影响GABAA受体β3亚基的及正常上膜的成熟，从而减弱GABA受体对神经元兴奋性的抑制作用。Gurba等[18]的研究表明，GABAA受体β3亚基的突变（G32R）还会导致受体通道电流密度减少以及通道开放时间减少。另外也有研究表明，编码GABAA受体γ2亚基的BABRG2基因的突变与CAE的发生发展相关[17]。除钙离子通道相关基因和GABAA受体相关基因与CAE的发生发展密切相关外，参与编码电压依赖型氯离子通道（CLC-2）的CLCN2基因也是CAE的易感基因[19]。CLC-2蛋白主要表达于受GABA抑制作用调节的神经元上，研究表明，CLCN2基因的突变很可能会改变电压门控特性，使氯离子通道更容易被激活，进而减弱GABA的抑制作用[20]。此外有研究表明，N1PA2、KCNJ3、LG14、DAT等相关基因都参与了CAE的发生发展[21]。

少年肌阵挛癫痫的易感基因

JME是IGE的主要类型之一，临床主要表现为双侧肌阵挛发作，伴或不伴强直阵挛或失神发作，已证实基因突变是其最重要的致病因素。BRD2作为调控因子的作用机制目前暂不明确，它参与调控大脑神经的发育，此基因发生突变会导致神经元异常连接及兴奋性异常[22]。一项关于JME纽约家系的研究表明，BRD2基因位于染色体6p21.3，其与常染色体隐性JME相关[23]。随后研究表明，位于6q21.3上的BRD2基因与位于18q上的ME2基因相互作用，进而导致JME出现不同表型[24]。EFHC1基因编码R型钙结合蛋白、参与钙离子稳态的作用已经得到证实，EFHC1主要参与维持钙离子通道的稳态，进而调控细胞分裂、细胞凋亡、细胞存活及突触后钙稳态[25]。研究表明，EFHC1的错义突变、移码突变和无义突变均会导致JME的发生[26]。最近有研究者利用全基因组测序对JME家系进行研究，结果表明，位于1q43参与编码毒蕈碱型乙酰胆碱受体的CHRM3基因和位于5q12.3参与编码苏氨酸蛋白激酶4的MAST4基因均与JME的发生发展显著相关[27]。有意思的是，GABRA1及CLCN2除与JME密切相关外，家系研究表明二者亦与CAE具有密切关系[28,29]，突变基因相同而临床表现却不一致。

全身性癫痫伴热性惊厥附加症的易感基因

GEFS+是家族性遗传型癫痫综合征，具有表型异质性的特征，即同一个家系中受累成员的临床表型可不同[30]。通过对大家系的研究，目前已发现5种离子通道蛋白亚基基因突变与GEFS+的发生发展相关[31-39]。约有20%的GEFS+家系存在电压门控钠离子通道α1、α2、α3、β1亚基（SCN1A、SCN2A、SCN3A、SCN1B）和配体门控氯离子通道GABAA受体γ2、δ亚基基因（GABRG2、GABRD）突变[40]。其中以SCN1A基因突变最常见[41]，其主要作用机制为，不同机制引起通道门控动力学改变，进而导致神经元异常放电而致病。SCN1A基因突变可导致钠离子通道功能获得（如RH钠离子通道快速失活缺陷、持续钠离子内流导致神经元兴奋性增高）[42]，也可以导致钠离子通道功能缺失（如MT导致电流密度下降）[43]。有研究表明，SCN1B基因突变（CW、-E74del）均位于β1亚基单位细胞外免疫球蛋白区，其破坏了β1亚基的折叠结构，从而使钠离子通道失活减慢，而通道开放时间延长使得产生动作电位的刺激阈值降低，最终增加细胞兴奋性[44,45]。最新GEFS+家系研究发现，GABRG2突变（p.R）可能影响GABAA受体γ2亚基在细胞表面的总表达以及电流的减少，进而导致神经元兴奋性增加[46]。目前GEFS+家系研究发现了约50种SCN1A的基因突变（