摘要

背景：腺相关病毒(AAV)介导的基因治疗作为血友病A患者的一种治疗选择正在研究中。有效性和安全性数据来自单次注射AAV5-hFⅧ-SQ3年后的随访资料。

方法：我们报告了15名患有重型血友病A(因子Ⅷ水平FⅧ≤1IU/dL)的成人接受了不同剂量水平的AAV5-hFⅧ-SQ单次输注后长达3年的持久疗效、长期安全性以及临床和生物学结果。评估了FⅧ的水平、出血事件的年化率、FⅧ的使用、安全性、表达动力学和AAV转导的生物标志物。

结果：输注3年后，两名参与者(一名每公斤体重接受6×1012个载体基因组[vg]，另一名每公斤接受2×1013个vg)的FⅧ表达水平低于1IU/dL。7名参与者(每公斤接受6×1013vg)的FⅧ表达中位数为20IU/dL；每年治疗出血事件的中位数为0，外源性FⅧ的使用中位数从每年.5次输注减少到0次。该队列中所有靶关节(6个月内发生≥3次出血事件的主要关节)的出血都得到了解决(12个月内发生了≤2次出血事件)。输注两年后，6名参与者(每公斤接受4×1013vg)的FⅧ表达中位数为13IU/dL；出血事件的年化中位数为0，FⅧ的使用中位数从每年.5次输注减少到0.5次。6名参与者中有5名靶关节出血消失。FⅧ的药效学特征反映了血液中的细胞周转和导致外体DNA稳定以持续表达的分子事件，这一发现与之前在两个模型系统中观察到的结果一致。转基因衍生的人凝血因子Ⅷ(hFⅧ)蛋白活性反映了天然hFVIII的止血能力。未观察到抑制物的形成、血栓形成、死亡或肝功能测试中的持续性改变。

结论：AAV5-hFⅧ-SQ载体在血友病A参与者的基因治疗中产生了持续的、临床相关的益处，在所有接受了每公斤4×1013vg或每公斤6×1013vg基因治疗的参与者中，出血事件的年化发生率大幅降低，预防性FVIII的使用完全停止。(由BioMarin制药公司资助；ClinicalTrials.gov编号，NCT；EudraCT编号，年--38。)

腺相关病毒(AAV)介导的基因治疗因其通过分别递送编码功能性因子Ⅷ或因子IX蛋白的互补DNA来治疗包括血友病A和B在内的许多单基因疾病的潜力而日益受到认可。到目前为止，使用AAV血清型5型载体(AAV5)治疗血友病A，单次注射AAV介导的研究治疗已经显示出1年的临床改善。

在这里，我们描述了AAV5-hFⅧ-SQ(ValoctocogeneRoxparvovec)对患有重型血友病A的男性患者进行治疗后2年和3年的安全性和有效性数据，除了提供临床安全性和有效性数据外，这项研究还有助于从机制上理解基因治疗研究中观察到的变异性，从而为DNA持久性和持久表达的机制提供见解。

方法

载体构建

由于FⅧ基因的大小相对于AAV的包装容量约为4.7kb，7AAV5-hFⅧ-SQ表达盒包含B结构域缺失(SQ变体)的人FⅧ转基因基因和如上所述制造的小的有效启动子在大约5kb处，浓缩的表达盒未完全包装到每个AAV衣壳中，并且需要互补的载体颗粒进行退火以形成全长的、有表达能力的双链。（S3图见补充附录，全文位于nejm.org)。

研究设计和评估

如前所述，于年6月启动了1-2阶段剂量递增、安全性和有效性研究；方案(包括统计分析计划)可在nejm.org上查阅。这项研究是由赞助商BioMarin制药公司设计的，作者提供了意见，他们保证数据的准确性和完整性，并保证研究遵守方案。赞助商提供了写作协助。

共有15名患有重型血友病A的成年男性参与者入选。这里报告的所有数据的截止日期是年4月1日。

14名使用FⅧ替代疗法预防治疗的参与者在研究登记时被要求停止预防性输注，但参与者被允许在研究期间发生出血事件时自行输注FⅧ。所有参与者在注射AAV5-hFⅧ-SQ后住院观察24小时：队列1包括参与者1，每公斤体重6×1012个载体基因组(vg)；队列2包括参与者2，每公斤注射2×1013个vg；队列3包括参与者3到9，每个公斤注射6×1013个vg；队列4包括参与者10到15，每公斤注射4×1013个vg。剂量递增被监测，使得每个参与者的剂量管理只有在先前参与者进行必要的安全检查之后才会发生，如前所述。

正如方案中规定的那样，如果输液后丙氨酸转氨酶水平在任何接受剂量的参与者中达到基线水平的1.5倍，则所有随后的参与者都将接受预防性糖皮质激素治疗。这发生在参与者3中，因此在接受每公斤6×1013vg的队列(队列3)中的其余6名参与者在注射3周后开始每天接受40毫克的预防性糖皮质激素；然后逐渐减少剂量。参与者接受了至少15周的糖皮质激素治疗。在对方案进行修改后，糖皮质激素预防的要求被取消，因此接受每公斤4×1013vg的参与者(队列4)只在丙氨酸转氨酶水平升高时才给予糖皮质激素，初始剂量为每天60毫克。

结果

AAV5-hFⅧ-SQ的长期安全性

参与者的特征如表1和表S1所述。所有参与者至少有一次不良事件(表S2和S3)，没有参与者退出研究。最常见的不良事件是丙氨酸转氨酶水平升高，11名参与者有14个报告事件(13个1级事件和1个2级事件)。丙氨酸氨基转移酶水平的个别升高在图1和图S1中有详细说明。研究者评估有两个升高与治疗无关，所有事件的特征都是轻微的、不严重的和短暂的。所有的酶升高都没有伴随着胆汁淤积标志物，也没有任何参与者符合Hy定律的标准(有黄疸的肝细胞损伤，但没有胆汁淤积，这是肝功能衰竭的危险因素)。丙氨酸氨基转移酶水平的升高用糖皮质激素治疗，如方法部分所述。

表1.参与者3至15在基线和基因转移后年份的特征

图1.参与者6、7和8的个体档案。

随着时间的推移，参与者6、7和8显示了FVIII的活性水平(蓝色条)、FVIII的使用(原因见颜色键)、丙氨酸转氨酶(ALT)水平(黄线)和糖皮质激素的使用(绿色条)。这些参与者在队列3中，他们每公斤体重获得6×个载体基因组(vg)。发色底物法测定FVIII因子活性。虚线表示ALT的正常范围(ULN)上限。所有研究参与者的简介如补充附录中的图S1所示。

队列3中的第一个参与者(参与者3)的丙氨酸转氨酶水平升高，因此在队列中的其余参与者中使用预防性糖皮质激素。在队列4中，糖皮质激素是以“按需”方式使用的，只有在6名参与者中有4名的丙氨酸转氨酶水平升高的情况下才使用糖皮质激素。

受试者1、2、10和13没有使用糖皮质激素。受试者3、6、9、11和12的丙氨酸转氨酶水平提高到基线的1.5倍后，每天以60毫克的剂量开始使用糖皮质激素；受试者14和15的丙氨酸转氨酶水平提高到正常范围上限的1.5倍后，也开始使用糖皮质激素。受试者4、5、7和8接受预防性糖皮质激素治疗。糖皮质激素慢慢减少，总共至少治疗15周。

正如方案中规定的那样，研究人员可以根据丙氨酸转氨酶水平调整糖皮质激素治疗计划。一般来说，与按需使用糖皮质激素相比，预防性使用糖皮质激素与首次丙氨酸转氨酶水平升高的延迟时间和丙氨酸转氨酶水平高于正常范围上限的持续时间相关。

与先前报道的结果一致，没有发现丙氨酸转氨酶水平的升高与抗衣壳T细胞应答之间存在明显的关联(见补充附录中的免疫反应监测部分)。没有参与者报告有提示肝功能障碍的症状，同时丙氨酸转氨酶水平升高，或者显示出对肝功能的任何长期影响。γ-谷氨酰转移酶水平被监测为肝毒性的敏感指标，没有出现安全信号。

三名参与者报告了研究期间发生的严重不良事件。13名受试者在使用AAV5-hFⅧ-SQ后24小时内出现2级发热并伴有肌痛和头痛，入院观察。这一严重的不良事件被调查者描述为与输液后短时间内进行治疗有关，并且症状在参与者接受对乙酰氨基酚治疗后48小时内消失。参与者3和6有先前存在的血友病关节病相关的严重不良事件，导致选择性全膝关节置换手术住院；研究人员将这两起事件描述为与治疗无关。

AAV5-hFⅧ-SQ的远期临床疗效

队列1和队列2的三年随访

发色底物法显示，队列1中的1名参与者(每公斤注射6×1012vg)和队列2中的1名参与者(每公斤注射2×1013vg)的FⅧ表达水平继续低于1IU/dL。目前正在对两名参与者进行监测。

队列3的三年随访

队列3中的7名参与者接受了每公斤6×1013vg的注射，在第1、2和3年结束时，通过发色底物法分别测定了FⅧ的平均活性水平：64IU/dL(中位数，60IU/dL)、36IU/dL(中位数，26IU/dL)和33IU/dL(中位数，20IU/dL)(图1、图2和图S2)。FⅧ的表达随时间变化，达到高峰；FⅧ的平均表达在第2年下降了43%，在第3年下降了10%。一期法的结果始终显示FⅧ的水平大约是以前报道的发色底物法的1.6倍。在第一年、第二年和第三年结束时，一期法测定的平均FⅧ水平如下：IU/dL(中位数，89IU/dL)，59IU/dL(中位数，46IU/dL)。其非血友病性值被定义为大于40IU/dL的水平。

图2.队列3和队列4中FVIII随时间变化的水平

显示的是队列3(A组)和队列4(B组)中的FVIII活性水平。x轴上的周数以±2周（4周的窗口）为窗口，直到第周，然后以±4周（8周的窗口）为窗口。y轴代表发色底物法(蓝色)和一期法(橙色)测定的因子VIII的值。测定值之间的关系与先前报道的一期法结果与发色底物法结果相比增加了1.65倍是一致的。在第32周，队列3中的一名参与者没有可用的FVIII活性水平。框内的水平线显示中间值，菱形显示平均值(符号可能重叠)。上框边界和下框边界分别表示第25个和第75个百分位数；i条表示最小值和最大值。FVIII活性水平低于定量限值，发色底物法为1.5IU/dL，一期法为0.5IU/dL。排除了自最后一次注射FVIII以来72小时间隔内的FVIII活性水平。请注意，面板A和B中的y轴不相等。

出血事件的平均年化率下降了96%，从基线的平均(±SD)每年16.3±15.7次(中位数，每年16.5次)下降到第三年末的0.7±1.6次(中位数，每年0.0次)(图3)。在进入研究的前一年，只有一名接受预防治疗的参与者没有发生参与者报告的突破性出血事件，这些事件导致了额外的FⅧ治疗。在研究第3年结束时，共有6名参与者(86%)没有出血事件。这个队列中的所有参与者在2年前都有12个靶关节(或关节病)出血完全消退。(靶关节是6个月内发生≥3出血事件的主要关节；如果在12个月内发生≤2出血事件，则认为靶关节出血已解决。)

在进入研究的前一年，每位参与者平均每年注射FⅧ的次数为.7±22.4次(中位数，.5)；在第3年结束时，外源性FⅧ的平均年使用量下降了96%，平均为5.5士9.4次(中位数为0.0次)(图3)。总共有98%的FⅧ注射在给药后5周后由参与者3和6报告，这与先前存在的血友病关节病所必需的两次膝关节置换手术有关。5周后总共报告了11个治疗出血事件，其中10个事件发生在参与者6中，他们在基因治疗后FⅧ的表达最低。

图3.出血事件的年化率和FⅧ的使用

显示的是队列3中的参与者合计(A组)和个别(B组)出血事件的年化率，以及合计(C组)和个别(D组)队列3的FVIII示用数据。小组A和B中的数据只显示了在研究开始前一年接受预防治疗的参与者的数据。第5周后外源性FVIII的平均年输注率相对于出血事件的年平均比率部分归因于在两个与治疗无关的外科事件中使用了FVIII预防治疗。共有10个出血事件(占总事件的91%)和75个使用FVIII的事件(占总事件的74%)发生在参与者6中，他们接受了先前存在的慢性血友病的全膝关节置换手术，并且治疗后FVIII活性在队列中是最低的。受试者3没有发生出血事件，有24次使用因子VIII(占总事件的24%)，这也反映了在先前存在的慢性血友病关节病的全膝关节置换术中预防性使用FVIII。还显示了合计(E组)和个别(F组)队列4参与者中出血事件的年化率，以及合计(G组)和个别(H组)队列4的FVIII利用率数据。在该队列中5周后发生的12个出血事件和52个使用FVIII的事件中，11个出血事件(占总事件的92%)和49个使用FVIII的事件(占总事件的94%)发生在参与者15中，他们的FVIII水平始终低于队列中的其他人。询问这名参与者的背景信息(包括病史、伴随用药情况和实验室结果)没有发现FVIII表达水平低于队列对应者的任何明确原因(图S1)。

队列4的两年随访

队列4中的6名参与者在第1年末的平均FⅧ活性水平为21.0IU/dL(中位数为23IU/dL)，第2年末的平均活性水平为15IU/dL(中位数为13IU/dL)(图1和2图S1)。这一水平在第二年期间下降了30%，并遵循与队列3相似的轨迹。根据一期法检测，第一年末因子Ⅷ的平均水平为31IU/dL(中位数，32IU/dL)，第二年末的平均水平为23IU/dL(中位数，24IU/dL)，而在第二年末，因子Ⅷ的平均水平为31IU/dL(中位数，32IU/dL)，而在第二年末，平均水平为23IU/dL(中位数，24IU/dL)。

出血事件的年化率下降了92%，从研究开始前一年的平均每年12.2±15.4次(中位数，每年8.0次)下降到第二年末的平均每年1.2±2.4次(中位数，每年0.0次)(图3)。在进入研究的前一年，17%的参与者没有发生需要FⅧ治疗突破性出血的出血事件；在注射2年后，67%的参与者没有发生出血事件。在进入研究的前一年，每位参与者每年平均注射FⅧ的次数为.5±41.6次(中位数为.5次)。在第二年末，外源性FⅧ的年平均使用量下降了95%，平均为6.8±15.6次输注(中位数为0.5次输注)(图3)。

除参与者15外，队列4中的所有参与者在第2年前靶关节12处的出血完全消退。参与者15报告了12个出血事件中的11个，以及服药后5周后队列4中发生的94%的因子Ⅷ的使用。

FⅧ水平与临床转归

在重型血友病A中，FⅧ水平和出血风险之间的关系很难描述，因为FⅧ水平随着FⅧ替代疗法的输注而波动。这项研究的数据显示，随着FⅧ活性水平的提高，出血事件的频率逐渐降低（图4）。这一发现与之前在不同严重程度的AAV5-hFⅧ-SQ转基因血友病A患者群体中发表的数据一致，并提供了AAV5-hFⅧ-SQ转基因和天然FⅧ之间同等生物学活性的进一步证据。

图4.根据FVIII的活性水平，观察和预测出血事件的数量

图中显示的是所有参与者根据FVIII活性水平报告的治疗出血事件的数量。开放圆圈代表四周窗口内单个参与者的观察到的参与者报告的治疗出血事件的数量和相应的FVIII水平(通过发色底物法评估)。预测值(阴影线)基于负二项回归。在此表示中观察到两个外围数据点。第一个对应于参与者4在第4至8周的FVIII平均水平为20；在这段时间内，每周的值是5IU/dL，12IU/dL，IU/dL，49IU/dL。在水平约为5IU/dL时给予FVIII，以应对肌肉出血事件。第二个异常值对应于参与者14对创伤性踝关节损伤的FVIII的自我给药，循环FVIII水平为53IU/dL。

在第3年末，通过更保守的发色底物法检测的FⅧ水平将第3队列中的参与者进行血友病A分型，定义为非血友病(1名参与者)、轻度(5名参与者)和中度(1名参与者)。在同一时间点，所有参与者不再接受预防治疗，平均年出血事件率为0，靶关节出血完全消退。

个体参与者档案

FⅧ表达的减少和持续

FⅧ表达的个体模式通常显示循环FⅧ水平在最初的20到28周内缓慢增加，随后达到峰值，然后逐渐缓慢下降(图1和图2以及图S1和S2)。在这一趋势的基础上，有三个可检测到的DNA微观分布和结构动力学阶段，分别用全血细胞作为肝细胞的可观察替代品和液滴数字聚合酶链反应来检测全长表达盒和反向末端重复融合事件的形成(图S3)。

FⅧ表达的初始缓慢增加与AAV5-hFⅧ-SQ和其他AAV5载体的临床前研究是一致的，部分原因是病毒脱壳和DNA递送的速率。在FⅧ蛋白表达缓慢增加的过程中，我们观察到非全长FⅧDNA大约下降了4个对数，与短寿命粒细胞的寿命一致，随后与无核红细胞的寿命相关的下降不那么迅速(图S4)。尽管载体DNA在这段蛋白表达增加的时期大量丢失，但在外周血单个核细胞中转基因DNA的部分表现出更强的持久性，这可能是由于观察到外周血单个核细胞细胞核中稳定的环状DNA异构体的百分比同时增加(图S4)，这一发现证实了先前建立的载体DNA持久性机制。

最后，在第2年和第3年观察到FⅧ表达的缓慢下降，这潜在地反映了在寿命更长的有核细胞中稳定的、有表达能力的DNA的逐渐周转。因此，在第二年和第三年持续的转基因表达与第一年在可观察到的有核细胞中检测到的稳定的表型转基因的建立是一致的。由于AAV5的趋向性和肝脏特异性启动子的使用，肝细胞被认为是长期表达AAV5-hFⅧ-SQ衍生FⅧ蛋白的主要宿主；肝活检研究正在进行中。

宿主反应的变异性

在给予基因治疗和转基因表达之间发生的每个生物学步骤在不同的宿主之间可能会有所不同。对基因治疗的反应也可能在血清型和转基因之间有所不同。对于FⅧ，这种变异尤其有可能，因为它的大小和广泛的翻译后修饰造成了制造和加工的复杂性。的确，FⅧ的表达在健康成年人内部和之间显示出多样性。由于个体特定的生物变量导致的基因治疗反应差异的机制尚不清楚，但是在这里研究的小样本人群的限制内对参与者特定的生物变量进行了初步调查。我们询问了参与者个人资料和医疗记录，以提供有关FⅧ表达变异的因果关系的信息(图1和图S1)。

在队列3中，所有参与者的平均FⅧ水平都在被认为是轻型血友病A或非血友病状态的范围内，除了参与者6，根据发色底物法(4IU/dL)，平均FⅧ水平在中间型血友病A的范围内，或者根据一期法分析(6IU/dL)，被归为轻型范围。类似地，在队列4中，所有参与者在第二年的平均FⅧ表达水平为轻型血友病。然而，参与者15(根据发色底物法，FⅧ的平均水平为6IU//dL)在队列中有大多数用药后出血事件和FⅧ的使用，并且有唯一的有出血的靶关节没有在研究中得到解决。参与者6和15的个人反应档案和病史与队列中的对应人员进行了比较(图S1)。在计划开始预防性糖皮质激素治疗之前，参与者6的丙氨酸转氨酶水平早期升高；然而，参与者9有类似的经历，包括在计划开始预防性糖皮质激素治疗之前开始按需糖皮质激素治疗，并且FⅧ的平均表达水平是参与者6的9倍，在两个参与者中都观察到了类似的临床益处。参与者15在各种因素上与其他参与者没有潜在的因果差异，例如丙氨酸转氨酶水平升高后直到糖皮质激素开始使用的时间、糖皮质激素剂量或糖皮质激素逐渐减少。对所有反应谱的检查大致表明，糖皮质激素可能在丙氨酸转氨酶水平升高期间(参与者3、5、8、9、11、12和14)和升高的丙氨酸转氨酶水平(参与者3、4、5、12、14和15)期间帮助抢救或保护FⅧ水平，以及消解升高的丙氨酸转氨酶水平(参与者3、4、5、12、14和15)。在一些参与者(参与者4、5、7和8)中，丙氨酸转氨酶水平的升高似乎与FⅧ表达的降低有时间上的相关性。

其他接受评估的变量包括：糖皮质激素方案的时间、剂量、持续时间和逐渐减少；出血事件的历史年化比率、药代动力学和以前使用外源性FⅧ的类型；伴随药物；ABO血型；血管性血友病因子（VWF）水平；HLA类型；年龄；BMI和体重；通过C-反应蛋白水平、肝炎状态、肝功能测试和纤维试验来评估的肝脏健康状况；载体输注变量，包括泵的类型、持续时间和是否存在渗出；以及不良事件。

由于样本量小，在这项研究中没有发现影响个体FⅧ水平的特定变量。然而，相对于丙氨酸转氨酶水平的升高，糖皮质激素用药时间的趋势是有提示意义的。

讨论

对AAV5-hFⅧ-SQ的研究表明，超大的基因可以被包装成AAV衣壳，实现细胞核内全长和反向重复序列的融合，并表达功能性转基因，从而产生持续的临床效益。这些数据显示，在13名患有重型血友病A的男性中，FⅧ多年的表达和出血的有效控制。在最近一年的随访中，参与者的FⅧ水平在非血友病范围(1名参与者)、轻型血友病范围(11名参与者)和中间型血友病范围(1名参与者)之间，通过发色底物法(这比一期法分析更保守)。

丙氨酸氨基转移酶水平的所有升高都是轻微的、不严重的和一过性的，没有临床上明显的肝细胞损伤或肝功能障碍的症状或后遗症。在任何参与者中都没有持续检测到对FⅧ或AAV5衣壳的细胞免疫反应。没有检测到FⅧ抑制物或其他FⅧ抗体的产生。

评估肝脏健康状况，以评估转基因DNA或载体DNA碎片化后肝细胞产生B区缺失FⅧ和清除病毒衣壳的负担。丙氨酸氨基转移酶和γ-谷氨酰转移酶的水平并不表明持续的肝损伤，在没有可检测到的细胞免疫反应的情况下，FⅧ表达的减少和丙氨酸转氨酶水平的升高不能归因于肝细胞的异常周转。在本研究探索的剂量下，没有发现内质网应激的证据，但在小鼠和非人类灵长类动物中的研究表明，包含FⅧ和比AAV5-hFⅧ-SQ更强的启动子的AAV介导的结构物可以比这里研究的那些更高的剂量引起内质网应激。需要涉及人类的肝活检研究来证实这些结果的可译性。

队列3和队列4的参与者FⅧ的表达水平缓慢上升到不同的峰值水平，随后随着时间的推移，下降的速度逐渐下降，但有例外情况。已在健康人中观察到FⅧ水平的变异性，这表明正常的生物变量可通过交易性遗传修饰因子的活性、年龄、VWF水平、脂蛋白受体相关蛋白活性和代谢物的活性来促进观察到的FⅧ表达的差异。对潜在的反应可变性的可能机制的初步研究没有得到明显的证据，但是观察到的趋势表明糖皮质激素的应用方案可能起到了作用。这项研究和其他研究的结果强调了实现高初始转基因表达的重要性。

更多的变异性机制假说值得进一步探讨，涉及FⅧ组装和折叠的复杂性和潜在应力、宿主细胞类型、ⅧDNA核因子的潜在失稳或沉默、潜在阈值反应、和肝细胞AAV受体多态性和分布。最后，生活方式因素，如肝脏健康、创伤、新陈代谢、饮酒和使用扑热息痛可能会带来变异性。

持久FⅧ的表达与细胞核中稳定的环状DNA的形成有关。在小鼠身上的实验表明，血浆中FⅧ的水平代表了肝细胞中载体DNA的水平，但研究有核血细胞作为肝细胞转导的替代物是有局限性的，部分原因是细胞类型特异性转导机制的潜在差异。为了更好地理解持续表达背后的DNA结构动力学，需要通过肝活检的方法对肝细胞中的转导进行专门的研究。

这些长期随访数据有助于加深对AAV媒介生物学的了解，并有助于我们在评估的最新时间点向血友病A患者的有效治疗方面取得进展，在我们的研究中，队列3和队列4的13个参与者出血事件的发生率大幅降低，靶关节出血得到缓解(12名参与者)，并完全停止了FⅧ的预防治疗。对这些参与者的监测仍在继续；正在进行的扩大的第三阶段研究正在检查有效性和安全性(ClinicalTrials.gov编号，NCT；EudraCT编号，年--19)。

专家点评

房云海：凝血因子Ⅷ分子量比较大，所以血友病A的基因治疗难度要高于血友病B，我个人过去对血友病A基因治疗的态度一直是不乐观的。但在年的第一个月，血友病A的基因治疗取得了可喜的进展，通过三年的临床观察，血友病A的基因治疗可以有效的减少患者的出血,取代原来的预防治疗。血友病的基因治疗，是我们在20年代值得期待的一个血友病治疗方向。

编译及审校组成员

编译组稿

康佩佩

主治医师

山东省精神卫生中心

山东省罕见病防治协会血友病分会委员

审校及组稿

房云海

医学博士

山东省血液中心

血友病诊疗中心

参考文献：

K.JohnPasi,etal.MultiyearFollow-upofAAV5-hFVIII-SQGeneTherapyforHemophiliaA

[J].NEnglJMed;:29-40.DOI:10./NEJMoa

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