林梢闪着的颓唐的残阳

它轻轻地敛去了

跟着脸上浅浅的微笑

《印象》戴望舒因子替代治疗

DLZ-II期试验的最终结果

年6月世界血友病联盟（WFH）虚拟峰会上提交了来自dalcinonacogalfa(DalcA)II期临床试验的最终有效性和安全性数据，这是一项皮下给药的凝血因子IX（FIX）治疗，由CatalystBiosciences研发。

此试验旨在评估6名重型B型血友病患者的每日皮下注射剂量和将保护性稳态FIX水平维持在12%以上的能力。每名患者接受单剂量静脉注射，随后持续28天每天皮下注射DalcA。监测药物代谢动力学、药物效应动力学、安全性、耐受性和抗药物抗体的形成。此试验的数据显示，28天的DalcA每日皮下给药在所有参与者中达到保护性目标FIX水平12%，FIX水平最高可达27%，半衰期为2.5-5.1天，无出血，表明预防治疗和降低给药频率的可能性。

注射体积小于1mL。一名患者在报告前3次皮下给药的注射部位反应后在第7天退出。未检出中和性抗体，也未报告严重不良事件（SAE）。一些患者报告了轻度疼痛和/或发红，主要在初次注射时发生。未发生血栓事件，D-二聚体、凝血酶原片段1+2、凝血酶-抗凝血酶和纤维蛋白原未显示任何促血栓形成信号。

基因治疗

接受过fidanacogeneelaparvovec（旧称SPK-）基因治疗的患者的手术经验

在ISTH虚拟大会的一份摘要（PB）中，来自Spark-Pfizer的研究者评估了接受手术并已暴露于fidanacogeneelaparvovec（旧称SPK-）基因治疗的B型血友病患者的安全性和有效性。

此基因治疗利用生物工程化嗜肝AAV载体衣壳和通过肝脏特异性启动子表达hFIX-Padua转基因高活性变体的转基因盒。在I/IIa期研究和正在进行的长期随访研究中，15名中重型至重型B型血友病患者接受了fidanacogeneelaparvovec的治疗。fidanacogeneelaparvovec经过稳态FIX活性、年化出血率（ABR）和年化输注率评估，在长达4年的时间内显示出持续的有效性。它已被很好地耐受，至今未报告相关严重不良事件（SAE）。

2名患者发生了不相关的严重不良事件（SAE），阑尾炎和紧急腰椎间盘切除术。2次严重不良事件都得到成功的管理，无过多的出血，无外源性FIX治疗。FIX活性水平在事件发生前的最后一次测量（通过中心实验室的一期法检测）处于轻型范围内（26.3%和11.8%）。

这些是通过基于AAV的基因治疗接受FIX-Padua的B型血友病患者手术过程的首次报告病例。

AMT-研发的最新进展

研究者介绍了正在重型/中重型B型血友病患者中进行的AMT-（5e12gc/kg和2e13gc/kg；每剂量n=5）和AMT-（2e13gc/kg；n=3）研究的结果概述（WFH虚拟峰会摘要MED-FP-()）。AMT-/AMT-是包含密码子优化hFIX基因（AMT-：野生型；AMT-：2核苷酸替换，导致高度活跃的Padua变体）的AAV5载体，具有肝脏特异性启动子。

所有参与者均为FIX≤2%并具有重型出血表型的成年男性。所有I/II期研究参与者均在给药后3-3.5年稳定表达FIX（低剂量AMT-在1、2、3年的平均FIX活性分别为：4%，6.8%，7.3%；高剂量AMT-为7.1%，8.4%，7.9%）。9名参与者中的8名在治疗后中止了预防并在最后一次随访时保持无预防。3名参与者经历了转氨酶的短暂无症状升高，对FIX表达无影响。

自最初的3.5个月随访以来，数年来报告了单一的治疗相关不良事件（关节肿胀）。回顾性发现3名参与者在基线时有AAV5NAbs。NAbs对AMT-的安全性或有效性没有影响。在IIb期研究中，尽管基线时AAV5Nab的滴度较低，但平均FIX活性在6周时提高到31%，在36周时提高到45%。治疗后无出血，除手术以外不需要FIX替代治疗，无临床显著的转氨酶升高。一名参与者经历了2次可能与治疗相关的不良事件（头痛和C反应蛋白升高，CRP-炎症标志物）。两项试验均无参与者产生FIX抑制物。

研究者得出结论，单次AMT-治疗可导致稳定的长期FIX活性，而没有后期出现的安全性事件。AMT-导致FIX活性在治疗后36周持续升高至轻型-正常范围。两种结构均安全且耐受性较好。这些研究的结果支持正在进行的III期HOPE-B研究，其中54名患者已完成26周的随访。

HOPE-B在26周达到主要终点（FIX活性），无论是否预先存在NAbs

年11月19日，uniQure公布了AMT-（etranacogenedezaparvovec）关键的HOPE-B治疗III期试验的数据，用于治疗重型和中重型B型血友病患者。这是血友病III期基因治疗研究报告的第一个数据集，纳入了54名患者。这些临床数据作为最新摘要在美国血液学会（ASH）第62届年会上发表。

患者以2xgc/kg的剂量接受了etranacogenedezaparvovec基因治疗的单次静脉输注，包括23名预先存在AAV5NAbs的患者。54名患者的FIX活性在26周平均增加了37.2%。给药后26周期间，72%的患者未报告出血事件。15名患者报告共计21次出血事件。FIX替代治疗的平均年化使用率下降了96%。

在Nab滴度患者中，预先存在的NAbs和FIX活性没有相关性。一名Nab患者未显示FIX活性的增加。不良事件归类为轻度（81.5%）。最常见的不良事件包括按照方案使用类固醇治疗的转氨酶升高（9名参与者，17%），输注相关反应（7名参与者，13%），头痛（7名参与者，13%）和流感样症状（7名参与者，13%）。在类固醇治疗的患者中，随着皮质类固醇的逐渐减少，转氨酶升高得以解决，且FIX活性保持在轻型范围内。未观察到安全性和NAbs之间的关系。

基于FDA和EMA的互动，此公司的目标是与FDA举行生物许可前申请会议，并在年第一季度完成最后一名患者的52周随访。

（未完待续）

参考资料

EHCNewProductNewsletterIssue2

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