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过去24小时内，FDA打出两连爆击，相继拒绝了被吉利德寄予厚望的JAK1抑制剂filgotinib和BioMarin革命性的血友病A基因疗法ValoctocogeneRoxaparvovec。
昨天（8月19日）晚些时候，BioMarin宣布收到了FDA关于其血友病A基因疗法ValoctocogeneRoxaparvovec生物制品许可申请（BLA）的完全回复函（CRL）。FDA表示需要更多数据以支持BLA，建议BioMarin完成BMN-III期临床研究，并提供2年随访数据作为该疗法能持久保持年出血率疗效的实质性证据。FDA认为，BMN-I/II期临床研究和III期临床研究存在差异，这种差异限制了I/II期临床研究结果所支持的疗效持久力结果。
BioMarin提到，FDA在之前的开发或审评期间并没有提出这一建议，而是在CRL中进行首次通知。公司首席执行官Jean-JacquesBieaimé表示：“我们仍然致力于血友病社区建设，并将引领首个血友病A基因疗法的发展。”“我们对FDA在CRL中提出新的建议感到惊讶和失望，对于疗法本身我们充满信心，它有望重新定义A型血友病患者的治疗。”
本次申请是基于III期临床中期分析以及I/II期临床的3年数据，正在进行的临床研究将继续。目前，欧洲药品管理局（EMA）也正在审评ValoctocogeneRoxaparvovec的上市许可申请（MAA）。目前还不知道FDA拒绝批准是否会影响到ValoctocogeneRoxaparvovec的欧盟上市进程。
受此利空影响，BioMarin股价重挫30%，公司市值蒸发60亿美元。
ValoctocogeneRoxaparvovec（Roctavian）
今年5月，BioMarin宣布对旗下血友病A基因疗法ValoctocogeneRoxaparvovec（曾用名ValRox/BMN）进行更名，新名字为Roctavian。
Roctavian是一种利用AAV5病毒载体将编码凝血因子VIII基因的功能性拷贝递送到患者体内的基因疗法。该疗法可以帮助患者恢复自身凝血因子VIII生产能力，达到“一劳永逸”治疗A型血友病的效果。
Roctavian采用AAV5载体，为满足AAV5的装配要求，BioMarin删除B结构域，使FⅧ基因由7kbp减少至约4.4kbp，A2和A3结构域通过SQ序列进行连接。删除B结构域的因子VIII可保留活性，目前已有多个删除B结构域的重组因子VIII上市（如NUWIQ、ReFacto和XYNTHA）。BioMarin还对因子VIII基因还进行了密码子优化，设计了末端反向重复序列（ITRs）、人体肝脏细胞特异性的启动子以及sPA。
关于FDA提到的III期临床与I/II期临床存在差异的问题。9年，BioMarin宣布ValoctocogeneRoxaparvovec在一项名为GENEr8-1的III期临床研究中达到了预先指定的临床终点。基于I/II期临床研究结果，GENEr8-1选择了表现更好的6e13vg/kg剂量进行研究。结果显示治疗5周后，16位患者治疗的平均年化出血率（ABR）从入组前的9.9降至1.5，降幅达到85%且平均因子VIII使用量降低95%。
关于I/II期临床研究，今年6月BioMarin公开了该研究最新的ABR和因子VIII使用数据。结果显示，在6位接受6e13vg/kg治疗的患者（之前需要因子VIII治疗）中，患者对因子VIII输注的需求持续且显著减少。接受治疗的四年中，患者的累计平均ABR为0.8，相比基线下降95%。第四年，患者平均ABR为1.3，中位ABR为0。四年中，患者的因子VIII使用量从每年的.6次下降到每年5.4次，降幅达到96%。所有7位受试者中，86%（6/7）的人在第四年无出血。所有受试者依然不需要接受因子VIII的预防治疗。
由此看来，目前两项临床研究的差异可能主要体现在平均ABR降幅上（85%和95%，可能时间短疗效未达峰值）。
疗效持续问题
此外，FDA此次要求完整的III期结果，建议完成2年随访还可能是出于对基因疗法持久性的担心。
随着随访时间的加长，人们对Roctavian疗效下降的担忧也越来越多。年6月，BioMarin透露了有关Roctavian疗效下降的最新数据。结果显示，Roctavian注射后第一，二，三，四年，患者的平均因子VIII活性水平持续下降，分别为64.3，36.4，32.7和24.2IU/dL。这不禁让人怀疑，该疗法的疗效最后是否会下降到无法起保护作用。
不过，严重血友病患者因子VIII活性水平一般低于1IU/dL，而这可能会发生肌肉或关节的自发性出血。1IU/dL至5IU/dL是中度血友病，偶有自发性出血，在小手术或外伤情况下可能发生严重出血。而5IU/dL至40IU/dL是轻度血友病，罕有自发性出血，在大手术或外伤情况下可能发生严重出血。通常医生们认为因子VIII活性水平在12IU/dL就可以限制出血风险。
诚然，治疗血友病最理想目标是让患者的因子VIII活性水平保持在40IU/dL以上，但12IU/dL同样具有重大的治疗意义。就算只有5IU/dL也可以显著降低血友病严重程度，减少患者对因子VIII预防性注射的需求。因此，“瑕不掩瑜”，Roctavian第四年因子VIII24.2IU/dL的活跃水平依然能很好的减少患者出血风险和对凝血因子输注的需求。
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虽然不是首个获批的基因疗法，但对于正在兴起基因疗法领域和血友病社区来说，Roctavian依然是一款革命性产品。
如今，血友病患者在正常情况下可以享受与常人几乎无异的生存时间，但现有疗法每周需进行2-3次用药，并且依然存在潜在的出血风险，给患者的日常生活带来很大困扰。此外，传统的凝血因子VIII预防治疗成本也非常高，儿童患者一生开销可以轻易达到数百万美元。
关于定价，就像目前所有获批上市的基因疗法一样，Roctavian价格不菲，达万美元。BioMarin认为，在现有疗法的治疗费用有时高达万美元/年的情况下，Roctavian展现出了很好的性价比。除了BioMarin外，Sangamo/辉瑞，Spark/罗氏也有用自己的血友病A基因疗法在研。
总结
药物研发不易，对于新兴的基因疗法来说更是难上加难。小编从去年年初开始
