★冲锋献阵★
概况
获得性血友病A（AHA）的发病率为1-4/1，，，其低发病率、高死亡率以及目前有大量的抗凝治疗患者，这些增加了AHA的诊断难度。
AHA的发病具有“双峰现象”，即两个高发率阶段，一个是以妊娠并发症出现的20-30岁的生育期女性，另一个是无性别差异的60-67岁的年龄段。一般而言，所有病例中约有50％与围产期、产后或风湿病有关；另外50％的病例是特发性的。产后血友病通常预后良好，但致死率仍为22％。
获得性因子缺乏与类风湿性关节炎和SLE密切相关，约占病例的18％。据报道，实体肿瘤和某些药物也有关联，包括青霉素、氨苄青霉素、TMP/SMX、氯吡格雷和苯妥英。笔者介绍一例发生在术后24天的获得性因子VIII缺乏的病例，出现了严重的出血，并发生多处静脉血栓。一般来说，需要手术治疗的AHA并不多，而这个病例是创伤手术后配合利妥昔单抗治疗才取得良好效果。此外，AHA多数出现在围手术期，在手术后24天才出现的情况也比较少见。
病例报告
一名21岁的非洲裔美国男性，无明显病史，多发性枪伤（GSWs）继发多处腹部器官损伤。入院时凝血常规指标在正常范围内。患者立即进行了剖腹探查术，修复了腹壁，结肠切除术，脾切除术和胃修复术。
尽管使用预防剂量的依诺肝素预防血栓发生，但在术后14天，患者发生右股静脉和双侧头静脉血栓。开始治疗剂量的依诺肝素，桥接至华法林，直至INR达标。在手术后24天，患者开始从多个粘膜部位（包括胃肠道）和内脏开始出血，导致腹部血肿（图1A，1B）。持续大量出血导致血流动力学不稳定，停用华法林，同时输入多单位的红细胞、新鲜冰冻血浆和维生素K。
图1（A）显示横截面，（B）显示腹部的冠状切面，红色箭头表示腹壁结构大的腹壁血肿。
由于出血未能改善，需要常规输注血液制品。凝血试验结果显示活化部分凝血酶活酶时间（APTT）S，PT接近正常。进一步的血液学检查显示没有狼疮抗凝物，排除SLE。混合纠正实验显示APTT未纠正，提示存在凝血因子抑制物。后续实验提示因子VIII活性小于1％（参考值：80-％）。Bethesda实验因子VIII抑制物为12Bethesda单位（BU），参考值：0-0.4。
患者开始使用甲基强的松龙40mg静脉注射8小时和重组因子VIIa，症状立即改善。病情稳定后，即开始利妥昔单抗输注。从mg/m2的剂量计算输注，用生理盐水输注mg，从50mg/h开始并滴定至最大速率mg/h直至完成。每周一次持续输注，持续4周，计划继续进行，直至恢复正常。3周后进行的重复Bethesda测定显示因子抑制物强度为5.2BU（低于12），表明治疗有效。
讨论
临床表现与诊断
从临床表现来看，先天性血友病的常见症状为关节腔出血；获得性血友病的常见症状为紫癜、胃肠道出血、软组织和皮下出血，伴有大量血肿和血尿。虽然先天性血友病A的患者比较多，但具有严重出血问题的却常常是获得性因子VIII缺乏的患者，其死亡率高达8-22％。
PT和APTT升高的情况很多，但获得性因子VIII缺乏的特点只是APTT延长。其延长的鉴别诊断包括先天性和后天性凝血因子缺乏，特别是因子VIII（血友病A）、IX（血友病B）和vWD、以及狼疮抗凝物、药物副作用和肝素污染。
治疗方案
l急性出血时：
急性出血不能被有效控制时，首要任务是绕过缺陷，激活凝血级联。实践证明，重组因子VIIa或FEIBA（因子VIII抑制剂旁路剂）等活化的凝血酶原复合物浓缩物（aPCC）可有效控制80％以上的急性出血。
稳定可控的出血可以用去氨加压素（DDAVP）以0.3mcg/kg/天的剂量皮下注射5天，以激活剩余量的因子VIII。要注意的是，DDAVP在急性出血的患者中是禁忌的，因为它被认为是过度活化自身抗体。替代治疗包括以推注形式给予浓缩或猪因子VIII。作为治疗难治性出血的替代疗法，IVIG也显示出有限但潜在的疗效。免疫吸附的血浆去除术也是一种快速有效的替代方法。
l非急性出血时：
出血停止后，需及时抑制因子VIII的抗体。可以采用泼尼松1毫克/千克/天，持续3周。二线疗法为，环磷酰胺1mg/kg/天或环磷酰胺和泼尼松联合治疗3周，顽固性病例50％有效。本病例同时使用二线替代治疗药物利妥昔单抗。利妥昔单抗每周一次以mg/m2的剂量给药，在早期试验中显示出良好的疗效，80％的病例效果满意。
需要注意的是，虽然上述治疗方法较为普遍，但比较不同免疫抑制方案疗效的研究还比较少。目前的指南是基于文献综述和临床判断，而不是基于大型随机试验。
获得性因子VIII缺乏的术后/创伤病因
大量研究证明：对未确诊和已确诊的获得性血友病患者进行外科手术都是危险的。Bracketal.()通过分析15例病例，强调了不定期凝血实验和随访是十分重要的，即使是小手术，也应询问患者是否有异常出血史。创伤或手术本身诱发出血的情况比较少见。Alumkaletal.()和theodossaidetal.()曾发表了没有既往病史的患者在术后立即发生了获得性血友病的病例。Green和Lechner()在回顾名患者后发现，AHA与创伤和/或手术有关。
由于手术和创伤很少被看作是获得性血友病的潜在病因，由此引发的并发症的负担和发生率也尚不清楚。我们的病人在GSWs中累及多个腹部器官，而且该患的手术也涉及到同样的问题，很明显，创伤或手术，或者两者都可能导致AHA。
值得注意的是，虽然以前的病例显示术后会立即发生AHA，但该患在术后24天才发生AHA。这种滞后似乎表明IgG自身抗体的产生。虽然IgM在抗原暴露后迅速产生，但在10-14天后才在血清中发现大量的IgG，并且直到3-4周后才达到峰值。
结论
由于AHA的罕见性和多样性，术后出血的AHA的诊断仍旧很困难，导致高死亡率。虽然单独APTT延长比较典型，但APTT的延长也需鉴别。无论病史如何，术后出血时都应考虑获得性血友病。如果要控制死亡率，必须阐明创伤、手术与获得性血友病之间的联系。创伤和/或手术作为AHA的病因，提示可能涉及IgG，观察风险的窗口应扩大到术后3-4周。
因缺乏治疗指南，目前的建议只是基于文献综述和临床判断。急性期，通过aPCCs恢复凝血途径至关重要；长期治疗必须抑制自体抗体的产生。虽然利妥昔单抗的适应症和禁忌症仍需进一步研究，但其效果得到实践认可。由于AHA的误诊和漏诊可能是致命的，所以创伤手术后的出血是否是由AHA引起的可预见性的、晚期的并发症，仍需要大量的研究加以探讨。
参考文献：RobinPaudel,LuisW.Dominguez,PrernaDogra,etal.AmJCaseRep.;17:–
图片来源：网络
编辑：大树
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宋鉴清编译赞赏
