什么是低滴度抑制物和高滴度抑制物？

抑制物的数量和强度以Bethesda单位（BU）测量，称为滴度。滴度越高，抑制物对凝血因子的抑制活性就越强。根据滴度，可区分高滴度抑制物（5BU）和低滴度抑制物（5BU)。应当指出的是，这种分类虽然有用，但并不是绝对的。某些患者的临床表现可能与抑制物滴度分类不符。

根据免疫回忆应答强度，可将含抑制物的患者进一步分类。回忆应答是一种免疫系统机制，对先前暴露于外来物质的记忆触发新抗体的形成。低应答者是指暴露于凝血因子浓缩剂后抗体滴度从未超过5BU，而高应答者是指暴露于凝血因子浓缩剂后抗体滴度在该患者一生中至少有一次超过5BU。

对最初检测显示存在低滴度抑制物的患者，通常需再次输注凝血因子VIII或IX，以评估回忆应答的强度。

有哪些常用的处理策略？

抑制物患者的处理非常复杂。最理想的是，他们应该在具有专业技术的较大血友病综合治疗中心接受治疗。

抑制物患者的处理有不同方法：

?治疗急性出血事件：根据当前抑制物滴度和回忆应答选择一线疗法。旁路因子（bypassingagent，即激活的凝血酶原复合物浓缩剂[APCC]和重组凝血因子VIIa）通常用于治疗当前高滴度抑制物，而对于低应答抑制物，高剂量和/或更频繁输注凝血因子VIII或IX浓缩剂可能有效。当前低滴度抑制物的高应答者如果发生危及生命的出血事件，输注凝血因子VIII或IX是首选的治疗方案。

?保守治疗策略：不论是否可获得凝血因子浓缩剂，以下几点非常重要：

?让受出血影响的肢体/部位休息；

?腿部出血要使用拐杖；

?合适时佩带悬带；

?使用冰敷；

?使用止痛药和/或肌肉松弛剂，以减轻疼痛或不适。

?通过血浆置换术迅速降低抑制物水平：该方法通常在需要迅速降低抑制物滴度时（如大手术之前或发生旁路因子无法充分控制的严重出血时）使用。

?通过免疫耐受诱导（ITI）疗法消除抑制物：ITI涉及为期数月或数年的凝血因子输注以诱导耐受。

选择抑制物患者的处理方法时应考虑回忆应答,当前抑制物滴度及出血部位和严重度。

抑制物持续存在时有哪些治疗方案？

治疗选择取决于患者属于高应答者还是低应答者,当前抑制物滴度,出血部位及严重度,以及患者是否计划进行ITI。

?高剂量凝血因子VIII/IX:

高剂量凝血因子VIII/IX是低应答者的首选疗法。输注后应立即测量凝血因子水平，以确保凝血因子达到治疗目标水平，并确保在需要时是否可以输注更多凝血因子浓缩剂。持续输注也可能有用。

目前存在低滴度抑制物的高应答者如果接受高剂量凝血因子VIII/IX治疗，必须考虑到5-7天内有可能会出现回忆应答，可能需要换用旁路因子。

?旁路因子：

活化凝血酶原复合物浓缩剂（APCC）属于血浆源性产品，如FEIBA?，含有数量不等的非活化和活化的维生素K依赖性凝血因子（如凝血因子VII,IX和X)。由于其使用伴有血栓风险，因此，频繁（每8小时）连续输注次数应不多于5次，总剂量不得高于国际单位/公斤/天。

重组凝血因子VIIa（rVIIa,NovoSeven?）属于重组产品，其作用时间很短（2-3小时)。因此，必须频繁使用（每2-3小时)，常造成静脉通路问题。快速注射剂量通常为90-微克/公斤，但也可微克/公斤单次注射。

注：旁路因子价格昂贵，并不是每一个国家都可获得。

?如果患者计划进行ITI但尚未开始，则最好不要使用凝血因子VIII或APCC治疗出血，因为这些产品很可能会引起抑制物滴度升高。此时，所有的出血事件都应使用rFVIIa治疗，因为rFVIIa不激发回忆应答。

?氨甲环酸是一种抗纤维蛋白溶解药物，可阻止凝血块裂解。对阻止累及鼻或口腔等粘膜的出血有效。不过，不能与各种APCC一起使用。

抑制物可以消除吗？

在凝血因子VIII抑制物患者中，约有三分之一患者的抑制物自发消失（这种抑制物称为暂时性抑制物)。在持续性抑制物患者中，60-80%可以通过ITI（见下文）消除。另20-40%患者中ITI无效，抑制物伴随患者一生。

对于先前经历过过敏反应或过敏性休克的血友病B患者，暴露于高剂量凝血因子IX浓缩剂有时可成功消除凝血因子IX抑制物。不过，使用这种方法必须非常谨慎，而且也不是经常成功。

ITI如何起效？

若ITI有效，抑制物将消失（药代动力学词汇上称为“体内恢复”)，凝血因子VIII或IX输注应答恢复正常（半衰期正常化)。ITI是通过定期输注凝血因子浓缩剂至少9个月。多数患者在12个月内获得耐受性，疗效较差的患者可能需要2年或更长时间才能获得耐受性。

ITI疗法有不同剂量的治疗方案：

?VanCreveld方案：输注低剂量凝血因子Ⅷ（25-50国际单位/公斤)，每周3次，即每隔一天一次。

?Bonn方案：输注凝血因子VIII国际单位/公斤，一天两次。

?每天输注国际单位/公斤凝血因子VIII剂量是广泛应用的方案，其成功率在国际免疫耐受登记处（IITR）数据库中有报告。

最佳方案尚未确定。目前，有一项称为“免疫耐受诱导研究究”（







































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