作者：中国医院陈俊丽宋鉴清
前言
获得性血友病A（acquiredhemophiliaA，AHA）是一种自发性自身免疫性疾病。目前的研究显示AHA的发病率较低，英国血友病中心医生组织UKHCDO（Collins等）的前瞻性监测研究得出AHA发病率为每年1.48/，Tay等人对澳大利亚大型血友病中心的队列研究得出其发病率为每年1.2/。AHA出血常常是严重的或危及生命的，需要止血和输血治疗的严重或威胁生命的出血发生在70-90％的患者中，在5-10％的患者中出血是致命的。但是由于存在未确诊和未报告的病例，AHA的发病率可能被低估。有研究发现，发病率随年龄增长而增加，但是在儿童中罕见。
案例经过
患者，女，35岁，因下腹部胀痛16小时加重10小时入院。
入院后查体：T36.5℃，P80次/分，R18次/分，Bp98/53mmHg，神清语明，睑结膜苍白，巩膜无黄染，双肺呼吸音清，心率/分，律齐，心音听诊纯正，未及病理性杂音，腹部膨隆，无压痛、反调痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，听诊肠鸣音正常，5次/分，移动性浊音（-），四肢活动良，双下肢无水肿。
辅助检查：全腹急诊CT检查提示盆腹腔积液，部分血性；子宫及双侧附件区密度不均，腹膜后双侧盆壁淋巴结增大；B超检查：子宫前倾位，轮廓模糊，大小约8.0*4.1*4.7cm，子宫内膜厚约0.3cm,宫区未见明显占位性病变；右卵巢显示不清、左卵巢轮廓模糊，大小约2.4*1.3cm；盆腔见16.4*13.4*11.7cm包块，形态不规整，边界不清，内呈中低混合回声，CDFI未检出明显血流信号，包块包饶子宫及左卵巢；盆腹腔可见积液，深约5.7cm，内伴较多点状回声及絮状回声；肝周可见积液，深约7.2cm，内伴较多点状回声及絮状回声；脾周可见积液，深约5.2cm，内伴较多点状回声及絮状回声。血常规：中性粒细胞百分比86.8%，淋巴细胞百分比10.5%；红细胞1.91*10^12/L；血红蛋白59g/L；红细胞压积17.80%。
既往于两年前在外院进行剖宫产手术；孕2产1，剖娩一女婴，人工流产1次。无其他手术史、输血史及外伤史。结缔组织病6年，口服激素类药物治疗半年。无肝炎、结核等传染病史，无高血压、心脏病、糖尿病史，无药物食物过敏史。
入院后因盆腔大出血行急诊开腹右卵巢修补术+右卵巢囊肿核除术。检测凝血四项，APTT单独延长，其余结果均无明显异常。
病案分析
为查明原因做进行APTT纠正实验，结果见图1。
图1.患者APTT纠正实验结果
APTT（1：1即刻纠正）为46.6s，未完全纠正；患者血浆FVIII:C结果1%，80倍稀释后9%；提示血浆里可能存在因子抑制物。混合孵育后APTT延长18.7秒，提示可能存在时间依赖性的FVIII抗体。
FVIII抑制物检测：Bethesda方法检测FVIII抑制物滴度为16BU。
结合患者病史（自身免疫病、妊娠、手术），临床表现出血，实验室检测结果确诊为获得性血友病A。
术后患者出现发热症状，血培养阳性，予以患者万古霉素抗炎治疗，环列酰胺mg/日；甲强龙60mg/日，根据监测结果及时调整用药剂量。术后APTT及FVIII:C监测结果逐步恢复正常，见图2-图3。
图2.术后APTT监测结果
图3.术后FVIII:C监测结果
总结
AHA的临床症状表现为自发性出血或创伤后异常出血。AHA的出血模式与先天性血友病A的出血模式完全不同，大多数具有FVIII自身抗体的患者主要是皮肤，肌肉或软组织和粘膜出血（例如鼻出血，胃肠道和泌尿道出血，腹膜后血肿，产后出血），而血友病FVIII缺乏的典型特征关节积血，这一症状在AHA患者中并不常见。
AHA是一种自发性自身免疫性疾病，病因尚不明确，50%的患者发病与其原发疾病及药物治疗相关相关，以下为与获得性血友病相关的临床疾病见表1。
Ⅷ因子是分子量为kDa的蛋白质，由A1-A2-B（重链）-A3-C1-C2（轻链）组成。A2和A3结构域具有与活化因子IX的结合位点，而C2结构域可以结合血管性血友病因子（vWF）并将FⅧ分子连接到磷脂膜上；Ⅷ因子自身抗体通常为多克隆免疫球蛋白IgG，主要为IgG1和IgG4亚型，Ⅷ因子自身抗体主要与Ⅷ因子的A2，A3或C2结构域结合，抗体与Ⅷ因子的位点结合后破坏Ⅷ因子的功能，抑制FⅧ与血管性血友病因子(vWF)、磷脂的结合，进一步影响FⅧa-FⅨa-Ca2+-磷脂复合物的形成。因此AHA患者的FⅧ不能够起到正常凝血作用，从而出现出血症状。
当检测结果单独APTT延长时（PLT，PT，TT正常），可通过APTT纠正实验鉴别APTT的延长是由于因子不足还是存在因子抑制物。AHA诊断的实验室标志是延长的活化部分凝血活酶时间（APTT），APTT混合纠正实验未纠正，加入正常人的混合血浆的APTT与患者血浆和正常血浆必须在37°C孵育至少2小时进行测定，因为FVIII的失活与时间和温度有关，温育后混合物的APTT异常延长与混合后立即纠正是FVIII自身抗体的典型特征，APTT（孵育后1:1混合）比APTT（孵育后1:1混合）延长3秒以上；需完善内源性凝血途径中各凝血因子的活性如FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ，呈现单一的FⅧ活性降低；确定FⅧ抑制物存在后，其滴度可通过Bethesda方法、Nijmegen改良法进行检测。
AHA治疗包括止血治疗、清除抑制物。参照获得性血友病A诊断与治疗中国专家共识，止血治疗：通过旁路途径控制出血，AHA一线止血治疗药物包括人重组活化因子Ⅶ（rFⅦa)和活化人凝血酶原复合物（aPCC），在使用旁路制剂时应该评估发生血栓并发症的危险，控制给药剂量。当抑制物滴度≤5BU，出血症状轻微并且缺乏旁路治疗制剂时，获得性血友病A诊断与治疗中国专家共识建议用血源性或者重组的FⅧ制剂。清除抑制物：共识建议的一线方案包括单用皮质类固醇，或者皮质类固醇和环磷酰胺联合使用；一线治疗无效可考虑使用其他细胞毒药物如硫唑嘌呤、长春新碱、麦考酚酯和环孢霉素等。
AHA疗效判断标准：（1）抑制物彻底清除：FⅧ水平正常，检测不到抑制物；（2）持续缓解：免疫抑制治疗之后检测不到抑制物（＜0.6BU）和FⅧ水平＞50％。由于本病可能复发，专家共识建议在完全缓解后随访，第一年的最初6个月内每个月检查一次APTT和FⅧ:C；后6个月为每2-3个月一次；第二年每6个月一次，条件允许可适度延长。
参考文献
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