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概况

获得性血友病A（AHA）是一种由于凝血Ⅷ因子的自身抗体而出现的一种罕见的，威胁生命的出血性疾病。据报道，因为感染和严重出血等复杂的并发症，AHA的死亡率很高。尚不清楚AHA患者如不使用旁路药物是否会引起严重的血栓形成。在此报告一名没有使用旁路药物的AHA患者，在使用类固醇疗法症状获得缓解后不久,死于急性多器官血栓的案例。该AHA女患者80岁，每日接受泼尼松龙1mg/kg的免疫抑制治疗，症状缓解后，突发急性系统性血栓，引起的多器官衰竭，数小时后死亡。AHA的患者，尤其是有血栓形成危险因素的患者，在Ⅷ因子活性恢复阶段血栓形成风险明显增大，应通过凝血检查来进行监测。

病例报告

一名患有高血压和类风湿性关节炎的80岁女性，40年来，其高血压和类风湿性关节炎一直很稳定（她的家庭医生每天使用5mg钙通道阻滞剂和泼尼松龙治疗），因出血性疾病到我院就诊。实验室检测结果显示血红蛋白下降到70g/L，凝血酶原时间的国际标准比（PT-INR）为0.93、APTT为93.9s、FIB为2.54g/L。凝血检测显示Ⅷ因子水平被极度抑制为1.0%，抗Ⅷ因子抑制剂浓度为21.5BU/mL（图1）。实验室检测显示抗磷脂抗体狼疮抗凝物为1.03，抗心磷脂/β2-糖蛋白1复合体1.2U/mL，抗心磷脂抗体8U/mL,全为阴性（表格1）。CT结果显示她左腿肌肉中存在中度血肿，动脉硬化很严重，甲状腺右叶有一个40X50mm的肿块，无任何转移灶。患者被诊断患有获得性血友病A（AHA），并迅速采取每天1mg/kg的泼尼松龙免疫抑制剂治疗。

抗Ⅷ因子抑制剂的浓度逐渐降低，并且出血倾向在几天内就控制住了。接受初始计量4周后，泼尼松龙剂量逐渐减少。Ⅷ因子水平提高到50.9%，到第41天，抗Ⅷ因子抑制剂浓度已经检测不出（图片1）。第45天进行甲状腺穿刺取病理，病理结果显示为III级。根据她的病史，10年间她脖子上都能触摸到这个非进展性的甲状腺肿瘤，所以怀疑是良性的滤泡性甲状腺腺瘤。

图1凝血试验结果

从开始发病直到患者死亡。实线表示VIII因子水平，虚线表示APTT时间。FVIII:VIII因子；FVIII-INH:抗VIII因子抑制剂；PSL:泼尼松龙。

在住院第47天，患者出现左上腹疼痛和顽固性便秘。第二天，突发高烧并伴随低血压。实验室检测显示血小板计数为X，血清LDH为U/L，血清AST为U/L，血清Crea为0.87mg/L，血清淀粉酶为U/L，血清CK为U/L。静脉血气分析显示pH为7.，pCO2为57.2mmHg，HCO3-为17.3mmHg，阴离子间隙为17.3mEq/L，阴离子间隙结果提示可能同时存在严重的代谢性酸中毒和呼吸性酸中毒。腹部增强CT显示肾脏、肝脏、脾等多个器官栓塞。此外，胃、小肠（十二指肠除外）以及结肠功能因为动脉受损而没有增强。凝血检测显示PT-INR为1.08，APTT为34.2s，FDP为31.9μg/mL，D-Dimer为ng/mL，FIB水平在正常参考范围内。患者被诊断为急性系统性多发性血栓形成，并因系统性的全身低灌注而发展为致命的多器官衰竭，在确诊后数小时死亡。

几天后，患者最后一天的凝血和血培养结回报显示：凝血酶-抗凝血酶复合物和纤溶酶原复合物分别增加到23.4ng/mL和2.8μg/mL，FⅧ增加到.8%；蛋白C，蛋白S和抗凝血酶水平都在各自参考范围内；VWF活力和抗原分别升高到%和%（表1）；两组血培养结果均为阴性。

表1：初次就诊和血栓形成时的实验室检查结果

图2：横截面图像a.b显示急性多发性血栓，c,d显示的是第48天腹部增强CT的横断面和冠状断面的图像。证明了肾脏、肝脏和脾脏发生了多发性梗塞。由于动脉血流受损，胃、小肠（十二指肠除外）、结肠功能没有增强。

讨论

在本病例中，AHA缓解期形成了侵袭性系统性血栓，该阶段仅用糖皮质激素控制，未使用任何旁路药物，如重组活化的VII因子。据了解，这是第一例不使用任何旁路药物治疗的AHA患者出现严重的系统性血栓的病例报告。在采用重组活化VII因子治疗期间，AHA患者偶尔会出现血栓。

由于顽固性便秘和左上腹疼痛先于高热和系统性血栓形成出现，此患者可能在发病时已发展成缺血性结肠炎，也可能更进一步发展为坏疽性缺血性结肠炎。在血栓形成事件中的实验室检测结果显示血清LDH、AMY和CK水平升高，并出现严重的代谢性酸中毒和呼吸性酸中毒，这可能是由于意识水平降低导致的中枢呼吸衰竭造成的。坏疽性缺血性结肠炎通常会引发感染性休克、代谢性酸中毒和LDH、AMY、CK等结果的升高。因此，尽管最后一天的血培养结果是阴性的，但坏疽性缺血性结肠炎引起的脓毒性休克可能引发了该患者的急性系统性血栓形成。然而，由于血小板计数、FIB、PT和APTT结果均在参考范围内，该患者未被诊断为DIC。此外，由于血小板计数没有下降，血清Crea水平在正常参考范围内，未怀疑血栓性血小板减少性紫癜。

一些潜在的因素可能是该患者发生严重的系统性血栓形成的基础原因。首先，在AHA缓解期，FⅧ活性的快速升高可能导致急性系统性血栓形成。事实上，许多研究指出，升高的FⅧ会导致静脉和动脉血栓形成，且呈剂量相关性。其次，患者的高龄和类风湿关节炎和高血压等基础疾病，可能与系统性血栓形成有关，因为这些都是明显的危险因素。此外，甲状腺肿瘤可能是恶性的，并且与她的血栓形成存在联系。高龄是众所周知的静脉血栓的危险因素。患者40年的风湿性关节炎病史可能与血栓事件有关。据报道，与非类风湿性关节炎患者相比，类风湿性关节炎患者静脉血栓栓塞的风险增加了1.5-6倍。她的类风湿性关节炎需要5mg/天的泼尼松龙持续治疗来控制它的症状。她还患有高血压，并接受钙离子通道阻滞剂治疗。长期糖皮质激素治疗会导致直接的内皮细胞损伤，所以动脉粥样硬化为其并发症，炎症性血管炎可能会加速风湿性关节炎患者的动脉粥样硬化。有人认为动脉粥样硬化是由于长期糖皮质激素治疗、高血压和类风湿性关节炎引起的，与该患者血栓形成有关系。尽管根据她的病史，认为甲状腺肿瘤是良性的，但是病理学诊断并没有排除甲状腺肿瘤是恶性的，并与血栓形成相关的可能性。众所周知，恶性肿瘤是血栓形成的主要危险因素。再次，坏疽性缺血性结肠炎引起的严重感染也可能是该患者急性系统性血栓形成的原因之一，因为感染也是众所周知的血栓形成的危险因素。最后，糖皮质激素治疗AHA诱导的高水平VWF活性可能导致急性系统性血栓形成，而系统性多发性血栓的形成导致血管内皮损伤也可能导致了VWF的升高。已知FⅧ与其载体蛋白VWF结合，并且在没有VWF的情况下，FⅧ半衰期降低。如先前报道，治疗剂量的地塞米松增加了VWF水平，这可能通过促进VWF依赖性血栓形成而引起不良的血管事件。

总之，患有AHA的患者，尤其是那些有血栓形成高危因素的患者，如高龄、导致动脉粥样硬化的通病、糖皮质激素治疗和高水平的VWF活性，在FⅧ活性恢复阶段都有相当大的血栓形成风险，应通过凝血试验来实时监测。

参考文献

KazuhiroToyama,AtsushiYasumoto,FumihikoNakamura,ShunyaAraiandMineoKurokawa.TheDevelopmentofAcuteSystemicMultipleThrombosisafterAchievingRemissionduringSystemicGlucocorticoidTherapyforAcquiredHemophilia.09Mar,57(15):-.

配图来自：网络

编辑推送：大树

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