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自转基因技术于上世纪70年代问世以来，基因疗法就被视为解决许多疾病，尤其是遗传病的终极疗法。过去二三十年来基因工程领域取得了突飞猛进的发展，但是，将基因疗法应用到人身上的过程却并非一帆风顺。基因疗法的长期有效性和长期安全性是这一领域的主要瓶颈。
年对于基因疗法来说可能是里程碑的一年，美国FDA有望批准Spark公司voretigeneneparvovec用于治疗由RPE65突变引起的遗传性视网膜疾病，这将是FDA批准的第一个基因疗法。除此之外，其它多项重要的基因疗法临床试验将在今年公布结果。我们为大家盘点了进入临床阶段的基因疗法研发管线，涉及4大疾病领域。
01
肝脏疾病与血友病
新药名称：SPK-
研发公司：SparkTherapeutics和辉瑞公司合作开发
临床阶段：1/2期
SPK-针对的是乙型血友病，它通过腺相关病毒将经过优化的人凝血因子IX基因送往患者的肝脏细胞，以弥补患者本身凝血因子IX基因的缺陷。今年4月公司公布的最新数据显示，在10位患者中，SPK-降低了出血频率96%，降低了患者需要接受输血治疗次数的99%，同时该疗法还展示了良好的安全性。预计在今年下半年，公司会继续更新该试验的数据，以及下一步关键性临床试验的计划。
新药名称：SPK-
研发公司：SparkTherapeutics
临床阶段：1/2期
SPK-是Spark公司开发的针对甲型血友病的基因疗法，它和SPK-基于同样的技术平台，区别在于它包含的是人凝血因子VIII的基因，以取代甲型血友病患者体内该因子的缺陷。在一项1/2期剂量递增临床试验中，SPK-被用作A型血友病的一次性疗法。近日公布的临床数据显示，前两名接受SPK-治疗的患者，因子VIII的活性水平稳步上升，现在分别稳定在正常水平的11%（第23周）和14%（第12周）。并且没有因子VIII抑制剂出现，无血栓、自发性出血事件，也不需要使用皮质类固醇。基于这一结果，SparkTherapeutics决定将剂量加倍，开始治疗第三位患者。公司表示，虽然第三位患者的数据还很早期，但他的因子活性水平相对更高，与剂量递增一致。
新药名称：BMN
研发公司：BioMarinPharmaceutical
临床阶段：1/2期
BMN是BioMarin公司开发的针对甲型血友病的基因疗法，它也是通过一种腺相关病毒将人凝血因子VIII的基因送往患者的肝脏细胞。年7月公布的最新数据显示，在7位接受了高剂量疗法的患者中，出血率下降了97%，患者接受输血次数下降了94%。预计公司在今年下半年将继续更新该试验的数据，并将展开该疗法的3期临床试验。
新药名称：DTX
研发公司：DimensionTherapeutics
临床阶段：1/2期
DimensionTherapeutics的DTX针对的是遗传性尿素循环障碍疾病中的一种——鸟氨酸转氨酶缺乏症。患者肝脏中缺乏鸟氨酸转氨酶，导致血液中氨水平超高，引起对神经系统的毒性。Dimension公司在年1月开始了1/2期临床试验，预计将在今年晚些时候公布初步结果。
02
眼科疾病
新药名称：voretigeneneparvovec（商品名：Luxturna）
研发公司：SparkTherapeutics
临床阶段：完成3期临床，已递交新药申请
Spark公司的voretigeneneparvovec针对的是由RPE65基因缺陷引起的视网膜疾病，它将携带RPE65基因的腺相关病毒直接注射到患者的眼底。在年完成的3期临床试验显示，该疗法成功地阻止了患者向完全失明发展的过程，有效地改善了患者的光感和视觉。Spark已经向美国和欧盟监管机构递交了生物药新药申请，FDA将在年1月12日之前做出决定。如果获批，这将是FDA批准的第一款基因疗法。
新药名称：RGX-
研发公司：Regenxbio
临床阶段：1期
RGX-是由Regenxbio开发的针对湿性老年黄斑变性的基因疗法，它通过腺相关病毒将编码一种单抗药物ranibizumab的基因送到患者眼底。Ranibizumab是一种针对血管内皮生长因子-A的单抗药物，已经获批用于治疗湿性老年黄斑变性。使用基因疗法将编码该单抗的基因送入眼底有望使患者免于反复注射之苦。Regenxbio在今年3月开始了1期临床试验，预计今年下半年公布初步结果。
新药名称：多个项目
研发公司：AppliedGeneticTechnologiesCorporation（AGTC）
临床阶段：1期
AGTC公司正在开发多个针对遗传性眼部疾病的基因疗法，包括X染色体连锁视网膜劈裂症XLRS（与Biogen合作开发）、CNGA3基因突变全色盲和CNGB3基因突变全色盲。其中针对X染色体连锁视网膜劈裂症的基因疗法采取的是玻璃体内注射，比起其它眼部基因疗法使用的眼底注射更安全。目前这三个基因疗法均在1期临床试验中，预计今年晚些时候会公布初步数据。
03
神经系统疾病
新药名称：AVXS-
研发公司：AveXis
临床阶段：1期
AveXis公司开发的针对脊髓性肌萎缩症的基因疗法AVXS-在1型脊髓性肌萎缩症患者中的初步数据令人印象深刻，在今年4月公布的最新数据中，所有15名患者都健康存活到13.6个月，其中9位已经存活到20个月。在高剂量组的12名患者中，大部分都已开口说话，并且能够独立端坐。对于出生即发病且通常在医疗仪器支持下也活不到2岁的患者来说，这是一个巨大的进步。公司预计在今年还将继续更新该试验的数据。同时还将在发病较晚病情较轻的2型患者中展开试验。
新药名称：ABO-
研发公司：AbeonaTherapeutics
临床阶段：1/2期
ABO-是Abeona公司开发的针对3A型黏多糖症（又称A型Sanfilippo综合征）的基因疗法。黏多糖症是由于患者体内缺乏分解某些蛋白聚糖的酶，导致多糖聚积而主要影响神经系统的疾病。其中3型患者无法降解硫酸肝素，3A型患者体内缺乏硫酸酰胺酶。在今年5月公布的最新数据中，低剂量组的2位患者在接受治疗6个月后，肝脏和胰脏体积变小，尿液和脑脊液中的硫酸肝素含量明显下降，运动能力和智商得到了改善。预计公司将在今年继续公布该试验的数据，包括接受了高剂量治疗患者的数据。
新药名称：VY-AADC01
研发公司：VoyagerTherapeutics
临床阶段：1期
Voyager公司开发的VY-AADC01是一种针对帕金森病的基因疗法，它通过腺相关病毒将芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）的基因直接注射到患者的脑壳核中，帮助患者产生更多的多巴胺，以抵消帕金森病患者脑内产生多巴胺的神经细胞死亡的效果。在今年4月公布的最新数据中，接受了两个不同剂量的共10名患者，他们的帕金森病症状评分和日常生活质量均获得了明显的改善。公司今年将再进行一项1期临床试验以寻找最佳的脑内注射方式，并预计在今年前开展2/3期临床试验。
04
血液疾病
新药名称：LentiGlobin
研发公司：bluebirdbio
临床阶段：3期（地中海贫血），1期（镰状细胞贫血）
bluebirdbio公司开发的基因疗法与其它公司的略有不同，它先从患者体内分离出造血干细胞，在体外通过慢病毒将β血红蛋白的的基因转入干细胞内，随后将干细胞输回患者体内以产生正常的红细胞。在地中海贫血患者中进行的1/2期临床于年完成并取得了良好的效果，5名接受治疗的地中海贫血患者全部摆脱的输血的需求，公司已经展开了在这部分患者中的3期临床试验。不过，该疗法在镰状细胞贫血患者中的1期试验结果并不尽如人意，公司已经改进了体外细胞处理的过程，并正在进行新的1期临床试验，预计今年晚些时候会有初步结果出炉。
参考资料：
[1]Genetherapy’sscorecard–Noalarmsandnosurprises
[2]ClinicalTrials.gov
[3]文中各公司主页
转载自药明康德
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