北京哪间皮肤病医院好 http://m.39.net/pf/a_6171972.html

饶亚岚，季双敏，熊文翔，于爱平，杨焕，高晨燕(国家药品监督管理局药品审评中心，北京)

[摘要]

凝血因子Ⅷ(FⅧ)或Ⅸ(FⅨ)替代疗法是治疗和预防血友病A或血友病B出血的主要手段。目前国内血源FⅧ或FⅨ制剂治疗血友病的临床试验基本为按需治疗，主要疗效指标一般为活性回收率和止血疗效评价。本文结合临床审评，对按需治疗血友病临床试验的疗效指标及相关问题进行探讨。活性回收率与药动学(pharmacokinetic，PK)参数增量回收率密切相关，其影响因素包括受试者个体差异、用药剂量、因子类型等。活性回收率＜66%提示可能存在因子抑制物。重型血友病患者的特点是肌肉和关节反复出血，评估输注凝血因子改善患者关节与肌肉急性出血的四级止血疗效评价是国际公认的血友病疗效指标，但具有一定的主观性。止血疗效与FⅧ/FⅨ的用药剂量密切相关。因此，凝血因子临床有效性需结合多个疗效指标进行评价。

血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传病，可分为血友病A和血友病B，前者为凝血因子Ⅷ(coagulationfactorⅧ，FⅧ)缺乏，后者为凝血因子Ⅸ(coagulationfactorⅨ，FⅨ)缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起，临床表现为反复发生的异常出血，补充相应凝血因子的替代疗法是治疗和预防血友病出血的主要手段。

依据WHO国际标准定义，一个国际单位(IU)的FⅨ/FⅧ活性相当于1mL正常人血浆中因子的量。mL(即1dL)正常人血浆中的因子的量为IU，那么1IU·dL-1相当于正常水平的1%，血液中因子浓度单位1IU·dL-1与%表示的意义相同［1-2］。根据血友病患者的凝血因子水平及出血表现进行分型，FⅧ/FⅨ水平＜1IU·dL-1(即＜1%)时定义为重型血友病，此类患者的肌肉或关节可自发性出血;FⅧ/FⅨ水平为1～5IU·dL-1时定义为中间型血友病，此类患者在小手术/外伤后有严重出血，偶有自发性血;FⅧ/FⅨ为5～40IU·dL-1时定义为轻型血友病，大的手术或外伤可致此类患者严重出血，罕见自发性出血［3-4］。

目前国内FⅨ/FⅧ产品主要为血源制剂，血源FⅧ治疗血友病A或血源FⅨ治疗血友病B的临床试验基本为按需治疗，主要疗效指标一般为活性回收率和止血疗效评价。国内临床试验一般将凝血因子用量作为用药依从性的评价指标，但在国外同品种临床试验中凝血因子用量也作为疗效指标进行评价［5-6］。本文结合临床审评探讨按需治疗血友病临床试验的疗效指标及相关问题。

1活性回收率

1.1活性回收率与增量回收率的关系

活性回收率又称输注效率值，是目前国内血源性FⅧ/FⅨ临床试验评价按需治疗疗效的常见主要疗效指标，其计算如公式1。公式1中的分母“期望的凝血因子升幅”的计算如公式2，与增量回收率相关。增量回收率是临床药动学(PK)试验常见的参数，其计算如公式3。由此可见，活性回收率和增量回收率均为反映药物代谢的指标，两者之间密切相关。

活性回收率=［实际的凝血因子升幅(%或IU·dL-1)］/［期望的凝血因子升幅(%或IU·dL-1)］×%(公式1)

期望的凝血因子升幅(%或IU·dL-1)=输注的凝血因子剂量(IU·dL-1)×预计或实测的增量回收率(IU·dL-1每IU·kg-1)(公式2)

增量回收率(IU·dL-1每IU·kg-1)=［凝血因子Cmax(IU·dL-1)－基线凝血因子水平(IU·dL-1)］/输注的凝血因子剂量(IU·kg-1)］(公式3)

其中Cmax是给药后体内因子的最高活性水平。增量回收率(IU·dL-1每IU·kg-1)定义为:每kg体重给予1IU的因子，预期可使体内因子水平增加多少IU·dL-1。增量回收率是在输注因子后，血浆中因子水平达到峰值的时间(Tmax)测定因子峰值(Cmax)后进行换算。正常人的血液总量约相当于体重的7%～8%，即每kg体重血液总量约为0.7~0.8dL，其中血浆量约为0.4～0.5dL，那么因子以1IU·kg-1剂量注射后，可以估算血浆中因子的浓度为2.0～2.5IU·dL-1，由此推算增量回收率为每IU·kg-12.0~2.5IU·dL-1。根据中国血友病专家共识，每输注1IU·kg-1因子Ⅷ可使体内Ⅷ因子水平提高2IU·dL-1;每输注1IU·kg-1因子Ⅸ可使体内Ⅸ因子水平提高1IU·dL-1，即表示因子Ⅷ增量回收率为每IU·kg-12IU·dL-1;Ⅸ因子增量回收率为每IU·kg-11IU·dL-1［3］。为方便计算，目前国内临床试验因子用量计算一般采用这样的估算方法，国内外Ⅷ/Ⅸ因子制剂说明书也一般推荐这样的剂量估算方法，但实际每位患者输注凝血因子后的因子增量回收率不同。

目前国内已完成的血源性FⅧ/Ⅸ临床试验几乎都未开展PK试验测定因子增量回收率，那么实际因子增量回收率是多少?以FⅨ为例，国外血源性FⅨ(plasma-derivedfactorⅨ，pdFⅨ)的增量回收率为每IU·kg-1(1.17±0.26)IU·kg-1［1］。对于受试者个体，根据出血程度，如果期望的FⅨ升幅为50%(即50IU·dL-1)，如前所述，通常FⅨ以增量回收率为每IU·kg-11IU·dL-1估算，根据上述公式2，输注的FⅨ剂量为50÷1=50IU·kg-1而该例受试者实际增量回收率可能为每IU·kg-11.17IU·dL-1，那么实际的FⅨ最高升幅为50×1.17=58.5IU·dL-1，根据上述公式1，该例受试者的最高活性回收率(在Tmax测定)为58.5÷50=%;如果该例受试者的实际增量回收率恰好为每IU·kg-11IU·dL-1，则其最高活性回收率为%。可见，当受试人群输注某个FⅨ产品的增量回收率为每IU·kg-1(1.17±0.26)IU·dL-1时，可以推算该人群的FⅨ活性回收率大概为(±26)%。

实际新药审评中，可以看到国内不同企业申报生产的血源人凝血酶原复合物(prothrombin