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年全球重组凝血因子VIII的销售额接近50亿美元。国外人凝血因子VIII产品的供给主要以重组产品为主，而国产人凝血因子VIII产品全部为血浆来源的凝血因子VIII。受制于采浆量的限制，血浆来源的人凝血因子VIII市场增长速度缓慢，而当前的进口重组人凝血因子VIII价格昂贵。　　　　

前不久，欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会（PRAC）公布了一项关于重组人凝血因子VIII产品在用于甲型血友病治疗时抗体形成风险的调查结果，报告显示与血浆来源的人凝血因子VIII产品相比，利用DNA重组技术获得的凝血因子VIII产品引发患者抗体产生的频率更高。这次调查覆盖了欧盟区域内所有重组人凝血因子VIII产品，EMA评价的数据来源于血浆来源凝血因子VIII以及重组凝血因子VIII研究的最新结果。EMA将进一步评估这些数据对于甲型血友病患者的潜在影响，并最终确定是否采取一些风险最小化的措施以及是否有必要对这些产品的市场授权情况做出一些改变。

此次调查由药物警戒风险评估委员会（PRAC）执行，该机构负责评估人用药品的安全性问题，并提供一揽子建议。PRAC的建议最终将会被提交给欧盟负责人用药品相关问题的机构CHMP。最终通过的决议将通过欧洲委员会成为一个适用于所有欧盟成员国的具有法律约束力的决定。

目前，EMA对重组人凝血因子VIII产品诱导患者体内抗体产生的情况表示了担忧，然而这种情况已然并非首次。早在年，EMA就曾启动了针对人凝血因子VIII抗体风险的研究工作。

内源性凝血因子的缺乏是血友病发生的直接原因。在血友病患者群体中，缺乏凝血因子VIII的甲型血友病患者占了患者总数的约80%左右。据估计，当前国内的甲型血友病患者大约有8万名左右。目前针对血友病患者的最有效治疗手段是替代疗法，早期输注血浆以及冷沉淀的方式因安全性等问题已经被淘汰，甲型血友病患者替代疗法的主流方式是输入人凝血因子VIII产品。

相比较而言，重组凝血因子类产品无血浆杂蛋白、无血源性病毒污染的风险，同时产量不受原料的限制，因此较血浆来源的凝血因子产品具有优势，从长远来看将是未来血友病治疗市场的主流。重组凝血因子产品生产工艺复杂、技术门槛高，目前国内仅有正大天晴获得了重组凝血因子VIII产品的临床批件。重组产品存在的一个缺点是诱导机体产生抗VIII因子抗体，这种抗体会特异性抑制凝血因子VIII的生理作用，使得再次输注重组凝血因子VIII产品无效，导致患者的出血症状，尤其是对于首次使用此类产品的患者。这种自身抑制性抗体的产生是血友病替代疗法的极大挑战。自从年首个重组VIII因子上市以来，全球陆续已经有多个重组凝血因子VIII产品获得了批准。年3月，诺和诺德公司开发的重组活化VII因子Novoseven上市，可用于治疗存在有VIII因子抗体的先天性血友病和继发性血友病患者的自发性或手术性出血，使得存在抑制物的血友病患者也可以得到良好的治疗。

全球重组人凝血因子VIII传统产品上市时间

年全球重组凝血因子VIII的销售额接近50亿美元。国外人凝血因子VIII产品的供给主要以重组产品为主，而国产人凝血因子VIII产品全部为血浆来源的凝血因子VIII。受制于采浆量的限制，血浆来源的人凝血因子VIII市场增长速度缓慢，而当前的进口重组人凝血因子VIII价格昂贵。此外，我国国内居民凝血因子VIII人均使用量明显低于发达国家，市场的空缺巨大。在这种情形之下，定位于中低端市场、具有亲民价格的重组类产品可能也是一个颇有潜力的方向。然而，在短期内由外企掌控的重组凝血因子VIII产品大幅降价的情况并不现实，国内的制药企业需要在研发、技术、资本以及市场等诸多方面付出更多的努力。

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血友关爱止日可待

血友病A是由于凝血因子Ⅷ缺乏所导致的遗传性出血性疾病。临床主要表现为反复自发性关节及(或)肌肉出血。1目前针对该疾病的治疗主要是补充外源性重组凝血VIII因子替代治疗。其中重组凝血因子能降低病毒感染的风险，逐渐取代血浆源性凝血因子成为血友病A的主要治疗方案。2重组凝血因子VIII发展历程：目前上市的治疗血友病A的凝血因子VIII分成第一代、第二代及第三代重组凝血因子VIII，其中在中国市场仅有第二代重组凝血因子VIII（代表品牌：拜科奇?）和第三代重组凝血因子VIII（代表品牌：百因止?）。早在年上市的第一代重组凝血因子VIII是以人或牛的白蛋白作为稳定剂，但其在稳定性和特异活性以及在使用成本方面无法满足患者的需要，并且由于含有大量血浆成分，容易感染微小病毒和动物病原体。为提高安全性，第二代重组凝血因子VIII仅在培养过程中加入人血清白蛋白，相比第一代重组凝血因子，大大降低了病原体感染机会。但由于仍然含有血清白蛋白，仍然无法排除未知的病原体感染风险。第三代重组凝血因子VIII，主要d培养液中的各种蛋白组成，避免了已知或未知的病原体感染的风险。2三代重组凝血因子的比较重组凝血因子的疗效：大量的临床研究表明，第二代重组凝血因子VIII和第三代重组凝血因子VIII在血友病按需和预防治疗方面均取得显著的疗效早在年Shapiro等就6项前瞻性研究、例血友病A患者进行了百因止安全与疗效的综合分析，结论显示：99.8%的患者在出血后进行1-2次输注即有止血效果，预防治疗依从性良好的患者能显著减少出血的发生，预防非创伤性关节出血。年在欧洲开展的一项针对第二代重组凝血因子的有效性和安全性研究显示，总计例患者，经过1-2次输注后85.4%的患者出血得到控制，44例中型到大型的外科手术患者输注后止血反应极好或良好。4

目前没有任何研究表明第二代和第三代重组凝血因子VIII在止血疗效和速度上的差异，总体而言都非常快速有效。

重组凝血因子的安全性：血友病A患者接受凝血因子VIII制剂替代治疗后可产生特异性抑制或灭活凝血因子VIII促凝活性的同种抗体，即凝血因子抑制物（简称：抑制物）。抑制物对治疗的影响是因为它中和了外源性凝血因子，降低或抵消了重组凝血因子VIII的疗效。因此抑制物被认为是血友病治疗面临的最大挑战与困难。抑制物的发生与以下几个因素相关：1、遗传因素，包含患者的基因因素、家族史和种族因素。由于患者基因、家族史或种族的差异，有部分患者较其他患者更容易产生抑制物。2、非遗传因素，包括暴露日、输注剂量、治疗策略及治疗药物。l有研究发现第二代重组凝血因子VIII因子（拜科奇?）比第三代重组凝血因子VIII（百因止?）抑制物发生风险更高。5l在年英国一项研究中，在那些未经治疗的重度血友病A儿童中，评估抑制物发生率与不同重组凝血因子VIII制剂之间的关系。研究发现，拜科奇?抑制物的发生风险高于百因止?不同重组凝血VIII因子高滴度抑制物的发生率综上所述，随着现代科技的发展，更新更好的血友病A治疗药物已经逐渐出现。从重组凝血因子VIII的发展历程来看，第三代重组凝血因子VIII（代表品牌：百因止?）在保持疗效不变的情况下，提供了更好的安全性，尤其是较低抑制物发生风险给予患者更佳保护。正是由于这样的原因，拜耳公司也正在上市第三代凝血因子，而将现有的第二代重组凝血因子（拜科奇?）逐步退出全球市场。同期在美国，被誉为“百因止长效版”的新一代重组凝血因子VIII（商品名：Adynovate?）已经上市，宣告第三代半重组凝血因子VIII正式崭露头角，将为血友病A患者带来更好的治疗选择。百因止是中国市场唯一的第三代全长链基因重组凝血因子VIII1.马庆辉等，重组FVIII在中国血友病A患者应用的有效性和安全性；血栓与止血学；；18（5）：-.李红等，重组凝血因子VIII的临床应用研究进展；国际儿科学杂志,;38(6）:-，ShapiroA,etal.Integratedanalysisofsafetyandefficacyofaplasmaandalbuminfreere