这是血友记的第85篇文章
欧洲血友病协会（EHC）于年5月发布了一份报告，汇总了血友病和其它出血性疾病治疗的新进展。血友记将筛选其中中国病友较为感兴趣的篇章，进行翻译，让大家了解治疗新方法的一些信息。
第6篇
抑制物患者的治疗进展
如果血友病有编年史的话，年将是抑制物之年。
我们看到了在国际会议中热议的旁路预防治疗（BPA），各类新药品，以及越来越多的临床试验，它们将开始为有抑制物的患者带来和无抑制物患者同样的治疗水平。
抑制物是一种高亲和力的抗体，会中和凝血因子的促凝血活性，从而使止血变得困难。抑制物有两个层面的分类：滴度和免疫反应。滴度是指患者血浆对正常血浆中凝血因子进行中和的抑制能力。大于等于5BU是高滴度抑制物，0.6BU到5BU之间为低滴度。对于滴度小于5BU的患者，在因子输注时产生快速记忆反应的属于“高应答”，不产生此类反映的是“低应答”。这个分类很重要，因为低应答低滴度的抑制物患者可以采用常规的替代疗法进行治疗，只需要增加剂量来抵消掉抑制物。而高滴度或高应答的患者在抑制物没有消除之前只能采用旁路疗法。
对抑制物患者在出血时采用按需治疗，效果比无抑制物的患者要差，因此他们会有更多的关节损伤，生活质量受到极大影响，也产生了更多的血友病相关的死亡。虽然采用旁路疗法进行预防治疗，尤其在早期开始，可以改善治疗效果，减少关节和其它出血（45%-72%），它通常也无法达到像无抑制物患者那样的预防效果。对于预防治疗的反应也是因人而异的，因此抑制物患者的预防治疗也需要个性化调整。
欧洲药监局在年2月批准了罗氏的Hemlibra?用于血友病甲抑制物患者的预防治疗。这是振奋人心的。研究表明，相比此前的预防治疗，抑制物患者的出血减少了70%以上。
基于现有认识，抑制物患者如果有以下情况，应该考虑预防治疗：发生过有生命危险的出血、经常肌肉出血、自发性出血严重影响生活质量，以及免疫耐受治疗（ITI）失败。对于长期患有抑制物的患者来说，治疗的目标应该和无抑制物的患者相同。
1旁路疗法
目前有若干活化七因子药品在全球范围进行临床试验。
美国LFB公司的LR在年底完成临床试验。
Opko公司的MOD-预计在年5月完成以色列市场的临床试验。
此外，CSLBehring采用新技术将白蛋白附着在分子上，增加活化七因子的半衰期，目前在进行三期临床。试验中最高剂量的FP活化七因子达到了8.5小时的半衰期，是目前活化七因子的3-4倍。
CatalystBioscience公司的Marzeptacogalfa是一种在出血时有着更高的凝血活性和更长的作用时间的活化七因子，目前在进行二期临床。它有可能对抑制物患者进行皮下给药的预防治疗。试验将于年7月获得结果。
2
免疫耐受治疗（ITI）
要治疗抑制物，最好的方法当然是清除它们，通过连续使用高剂量八因子12-18个月来进行。
随着新药和治疗新方法的发明，抑制物患者的日常治疗方法可能会产生变化。然而，当出现出血、手术或者外伤时，最可靠的治疗方法仍然是八因子。
后面的几年，可能会在免疫耐受治疗（ITI）清除抑制物的方法上产生重大的变化。
SIPPET研究发现，使用含有vWF因子的血浆来源八因子进行治疗的患者，相比使用重组八因子的患者，产生抑制物的情况要少。原因有可能是，八因子的分子通常是与vWF分子结合的，因此vWF因子在八因子上占据了抑制物可能结合的位置。这让身体可以有时间习惯外来的八因子，降低免疫反应，停止产生抑制物。目前有一些临床试验在进一步研究使用含有vWF的八因子来清除抑制物的情况。
这个阻止抑制物结合在八因子分子的某些位置的思路，可以被进一步推理：长效因子能有这个效果吗？用其它分子比如Fc结合在八因子上能和vWF的结合产生类似的效果吗？
Sobi/Bioverativ公司的ReITIerate试验，和verITI试验，分别针对ITI失败的抑制物患者，和首次进行ITI的抑制物患者，将研究Fc结合八因子用来进行ITI治疗是否有更好的效果。结果预计在年完成。
3
非替代疗法
非替代疗法模拟八因子和/或九因子的作用，将有可能为抑制物患者带来最大程度的生活质量改善，尤其是ITI治疗失败的患者。
它有两大优点：
因为没有注射凝血因子，凝血效果不会受八因子抑制物的干扰.
它们采用皮下给药，半衰期也更长，因此可以按周甚至按月用药。这也有助于患者的依从性。
非替代性疗法的两个主要方法是：
八因子模拟物
对内源性抗凝成分的抑制
关于它的更多信息，参见：
血友病治疗新进展（2）非替代性疗法
血友病治疗新进展（4）乙型血友病的替代和非替代性疗法
4
基因治疗
一直以来，对于无抑制物的血友病患者，基因治疗是有很大希望的新疗法，可以让患者不再受打针之苦，不再出血，也不再有关节损伤。对于有抑制物的患者来说，同样寄希望于基因治疗。
然而，无抑制物患者可能在年看到基因治疗的希望，但是对于有抑制物的患者来说，暂时还比较遥远，因为目前所有的基因治疗临床试验都没有包括有抑制物史的患者。
这种情况是有原因的，考虑到抑制物的作用机制、影响机制等等。在目前的临床试验中，基因治疗进行之后，八因子或九因子水平会有初始的升高。对于没有抑制物的患者来说，计算八因子/九因子增加的量是比较简单的：基因被注射进体内，身体产生因子到一定浓度，测量这个浓度。有些情况下，身体对病毒载体产生免疫反应，表现为肝脏转氨酶的升高。这种时候，八因子/九因子的表达将会降低。这也是可以被测量到的。
对于有抑制物的患者，这些测量是不同的。对于有抑制物的患者来说，基因治疗在将来仍有希望，然而目前没有相关的临床试验。
将有抑制物患者纳入临床试验范围的第一步，是Sangamo试验。它没有排除曾经在儿童时期发生一过性抑制物的患者。
下图汇总了目前在临床试验阶段的有抑制物的血友病患者适用的旁路疗法、ITI和非替代疗法：
更多治疗新进展，来这里看看：
血友病治疗新进展（1）长效因子
血友病治疗新进展（2）非替代性疗法
血友病治疗新进展（3）基因疗法
血友病治疗新进展（4）乙型血友病的替代和非替代性疗法
血友病治疗新进展（5）乙型血友病的基因疗法
