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byAngelBelmonte/中文翻译：Annie
罗氏控股旗下的药物-Hemlibra（emicizumabkxvh）已在美国获批用于成人或儿童血友病A伴凝血因子VIII（FVIII)抑制物患者的常规出血预防或减少出血频率。Hemlibra通过模拟FVIII的功能来发挥作用，是一项机制全新的疗法，也是近20年来被批准用于伴FVIII抑制物的血友病A患者治疗的第一例新药。该药于今年（年）11月由FDA批准上市，几乎比PDUFA（《处方药消费者付费法案》）的规定日期年2月23日提前了3个月，Hemlibra新颖的作用机制及患者可自行实施注射且仅需每周注射一次的特点，将给现有的FVIII（凝血因子VIII）替代疗法带来革新。
期待已久的抗出血疗法
血友病A是一类罕见的遗传性疾病，因患者体内一种凝血蛋白——凝血因子VIII的缺乏或缺陷导致。重症血友病A患者中约有三分之一在接受FVIII替代疗法后会产生FVIII抑制物，从而导致反复出血及危及生命的出血风险增加。在年长效重组凝血因子VIII上市之前，近几十年来血友病患者主要通过重组凝血因子替代疗法进行治疗，需要每两天进行一次凝血因子制品的输注。
每周一次皮下注射Hemlibra可解决和规避标准重组FVIII疗法导致的免疫原性问题。Hemlibra最初由罗氏的子公司Chugai发现，随后由罗氏和基因泰克公司共同研发。Hemlibra是抗IXa和X的人源化双特异性IgG4单克隆抗体，可模拟FVIII的作用激活天然存在的凝血级联反应，从而恢复血液凝固过程。这种全新的疗法可能推动现有治疗策略从旧疗法向新疗法的重大转变。此外，在审批的时候公布的结果积极的先期数据（positivetoplinedata)显示在不携带抑制物的血友病A患者中，Hemlibra相较FVIII标准预防疗法同样具有优越性，这可能使得Hemlibra成为开创性的疗法并改变血友病A患者的治疗现状。
根据CortellisConsensus销售预测（SourceThomsonReutersI/B/E/S），Hemlibra在年的销售额可能达到38亿美元。（参见图1）
图1.血友病A治疗领域药物的实际和预测销售额
来源：CortellisConsensus销售预测
Hemlibra用于血友病A治疗
罗氏公司于年6月向美国FDA递交了Hemlibra用于血友病A伴抑制物患者治疗的生物制品许可申请（BLA）。申请书的数据来源于两项仍在进行的大型关键临床试验，这两项试验已经证明了Hemlibra的安全性和有效性。III期临床研究HAVEN1包含例患者，该研究评价了Hemlibra对年龄在12周岁或以上的血友病A伴FVIII抑制物患者的疗效，相比无预防效果的旁路药物（bypassingagent）的按需治疗，Hemlibra预防性治疗减少了87%的出血率。平均观察31周后，接受Hemlibra治疗的患者中有62.9%的患者未发生需要治疗的出血事件，而对照组仅有5.6%的患者未发生需要治疗的出血事件。此外，首次病人间的比较显示，相比于在参加临床研究之前患者参与的旁路药物BPA预防治疗的非介入性研究数据，患者的出血率下降了79%。
第二个关键性试验——HAVEN2启动于年6月，该研究评价Hemlibra对伴抑制物的血友病A儿童患者的预防性治疗效果，迄今为止报告的结果与HAVEN1一致。根据年6月的期中数据报告，Hemlibra治疗组的19个孩子中只有一个发生了需要治疗的出血事件。此外，对13名儿童患者的患者自身比较显示，相比于参加临床研究之前患者的一项旁路药物BPA的非介入性研究数据，接受Hemlibra治疗后患者的出血事件下降了99%，无论之前所接受的BPA治疗是预防性的（n=12）还是非预防性的（n=1）。
最重要的是，迄今为止在患者中还未观察到血栓性不良事件。接受Hemlibra治疗的患者中，最常见的不良反应为注射部位反应、头痛和关节痛，汇总研究显示不良反应发生率在10%左右或更多。HAVEN1和2的研究数据已递交欧洲药品局进行加速评审，两项试验最近6个月的更新数据将在今年12月举行的第五十九届美国血液学会（ASH）年会上公布。该药在日本递交的申请文件也在审查中。
获FDA批准后，罗氏随即公布了针对不伴抑制物的血友病A患者展开的HAVEN3临床试验的关键性正面数据。该试验在例年龄在12周岁或以上接受过FVIII预防治疗或按需治疗的患者中比较了Hemlibra每周一次或每两周一次预防性用药与FVIII按需治疗的效果。该试验已达到主要终点和关键的次要终点，相比于不接受预防治疗的患者，每周一次Hemlibra注射减少了患者需要接受治疗的出血事件的发生率。值得注意的是，患者自身的比较显示，每周一次的Hemlibra预防治疗效果优于之前的FVIII预防性治疗。患者中未发生血栓性微血管病（TMA）或血栓性事件，最常见的不良反应为注射部位反应，此外没有观察到新的安全问题。
一项更进一步的临床研究——HAVEN4，将在年龄12周岁或以上的伴或不伴抑制物的血友病A患者中评价每四周注射一次Hemlibra预防治疗的效果。结果预计将在年7月完成。
安全警告
尽管美国FDA基于Hemlibra相比原有按需治疗方案显著降低出血率的结果批准Hemlibra上市，但仍决定在美版说明书中增加一项黑框警告，以提示接受Hemlibra抢救治疗后24小时期间存在发生突发血栓性事件的风险。
在HAVEN1试验中，共有五例患者同时接受Hemlibra和凝血酶原治疗创伤性出血时并发血栓；三例血栓为TMA，属罕见不良事件。然而，这些不良事件均发生在患者联用Shire公司的FEIBA或诺和诺德公司的NovoSeven（eptacogalfa）这两种激活的凝血酶原复合物作为旁路药物时，多日连用高于推荐剂量的这类药物可能诱发了患者的高凝状态。值得注意的是，三位发生TMA的受试者中有一位因直肠出血而死亡，但死因归为患者出血后输血量的下降。总的来说，在这五位患者中，联合使用Hemlibra与FEIBA或NovoSeven使用旨在避免创伤性出血事件中单独使用Hemlibra预防治疗效力不足，联合用药似乎导致凝血酶的增加,凝血水平升高并最终引发血栓栓塞事件。有争议的是，Shire发起一项强制令指控罗氏非法贬低其药物FEIBA，并且在III期临床试验中错误的联系和误解严重不良事件的表征。
血友病A治疗领域
FVIII缺乏导致的血友病A是患者最多的一类血友病亚型，该病全球约有32万患者，其中50%-60%的患者症状严重。据估美国有2万血友病患者。血友病A目前的标准治疗药物——重组人FVIII，已上市超过15年的时间，其中包括Shire公司的Advate（octocogalfa）和Re
