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年首次公布的人类基因组图谱，本应开启个性化医疗和基因疗法的新时代。而直到前几年，这一设想才开始成为现实：几种基于RNA和DNA的基因疗法上市，首款遗传病基因疗法——SparkTherapeutics旗下的遗传性视网膜营养不良基因疗法Luxturna于年末获批。

这些疗法能够上市，在很大程度上归功于：对基因疗法更深入的临床和科学理解，以及达到临床规模要求的一致性和质量标准的精细化制备工艺。

当前，正在研发中的新一代基因疗法，很有可能会颠覆众多疾病领域的治疗模式。但同时，这也给主要利益相关方带来了新的挑战，包括：制药公司、监管机构、供应商和付款人在内的利益相关方。

市场概况年，第一批有前景的基因疗法被迫中止。当时，患有代谢紊乱的美国男孩JesseGelsinger在接受基因疗法治疗时，因产生严重免疫反应而不幸去世。~00年，针对X-连锁严重联合免疫缺陷病（SCID-X）的基因疗法临床试验中，多位受试者患上白血病，其中一位甚至因此死亡。

▲信息源：ArronWelch/Slideplayer

在那之后，科学家们对基因疗法的风险有了更深入的科学理解和临床实践，包括更深入地了解基因疗法使用的病毒载体的免疫原性和整合模式，以及技术提升和改进的递送机制。制备工艺方面的改进，包括新型化学、制备方式、控制规则，以及寡核苷酸合成准确性的提高。由此，新一批进入临床试验阶段、乃至获批上市的基因疗法开始涌现（表1）。仅年一年，申请上市的基因疗法新药就超过项。其中，基于CRISPR基因编辑的疗法也呈现出长期的发展态势，各界对此表现出强烈兴趣，投资巨大。这些年，几项重磅基因疗法的进展包括：·年1月，Biogen旗下的首款反义寡核苷酸（ASO）基因疗法Spinraza/Nusinersen在美国获批，用于治疗脊髓性肌萎缩（SMA）。·年1月，SparkTherapeutics旗下基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法Luxturna/voretigeneneparvovec-rzyl在美国获批，用以治疗遗传性视网膜营养不良。·年8月，Alnylam旗下的首款RNA干扰（iRNA）疗法Onpattro/patisiran在美国和欧洲获批，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白（hATTR）介导的淀粉样变性伴多发性神经病。·年5月，蓝鸟生物（BluebirdBio）旗下基于慢病毒载体的Zynteglo/LentiGlobin在欧洲批准，用以治疗β地中海贫血。·年7月，Allergan和EditasMedicine宣布下半年将正式启动全球首个人体内基于CRISPR基因编辑技术的临床试验，用以治疗先天性黑朦（LCA）。

▲表1：针对不同疾病的基因疗法类型及患者数量级

（标红表示已有获批疗法）

截至年9月，大部分基因疗法的开发重点都集中在单基因罕见病上，目前已获批的基因疗法都属于这一类（表）。罕见病往往有明确的基因组目标，在数目较小的患者群体中存在巨大的、未得到满足的医疗需求。其他较为传统的治疗方法（包括单克隆抗体）往往无法满足此类患者的治疗需求，因此它们成为了基因疗法的理想目标人群。

▲表：当前基因疗法各阶段、各领域研发概况

内科：包括呼吸道、内分泌、胃肠道和心血管领域。其他：包括皮肤病学、全身性抗感染药、生殖泌尿、中枢神经系统，免疫调节剂、骨骼肌肉系统等领域。此外，比起针对患病人数更多的疾病，这种针对患者基数较少且治疗需求得不到满足的疾病，其疗法更容易被监管部门批准。大多数基因疗法都是在加速监管审查通道下获批上市的，例如FDA颁布的再生医学先进疗法认定（RMAT）或突破性疗法认定（BTD）。前FDA局长ScottGottlieb在年5月的一次演讲中，强调了加速审批过程的重要性。他表示：“这些产品是针对灾难性疾病开发的，这其中很多疾病都是致命的，并且缺乏有效的治疗方法。在这种情况下，我们愿意接受更多的不确定性，以及时获得有前景的疗法。”这些快速通道正在改变临床试验的模式，将Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期合并为Ⅰ期、Ⅱ/Ⅲ期，以及批准后的验证性Ⅲ期试验（类似于肿瘤学研究的趋势）。由于患者数量较少，也使得制药公司能够在监管机构的参与和批准下尝试创新的试验设计，包括单臂临床试验和新的/替代终点。虽然罕见病仍然是基因疗法的焦点，但其实大部分的早期基因疗法试验都是针对肿瘤。截至年9月，大约5%Ⅰ和Ⅱ期基因疗法试验是以肿瘤学为重点，其中17项是基于RNA疗法的Ⅰ期试验，8项是基于DNA疗法的Ⅰ期试验。这些以肿瘤学为导向的疗法将与传统疗法竞争（其中许多疗法很快就会面临生物仿制药的竞争），因此它们需要展示出更高的成本效益。基因疗法中的许多创新和发展都是由小型生物科技公司或研究型大学推动的，有时是由它们与大型制药公司或专门从事靶向治疗的公司合作促成的。事实上，到目前为止，90%的基因疗法突破来自于员工不足人的中小型公司。这些生物科技公司是平台型企业，它们优化了制造技术以及科技的应用过程。这些技术优势与目前的投资环境相结合，使得许多公司得以迅速扩张试验规模，触及多个治疗领域的多个临床项目。随着基因疗法技术的成熟，大型制药公司越来越热衷于拥有这项技术而不是与其他公司进行合作。例如，诺华最近以87亿美元收购了Avexis，而罗氏拟以43亿美元收购Spark。已上市基因疗法面临的挑战虽然新一批基因疗法已经获批上市，且临床受益显著，但它们也面临着巨大挑战。利益相关方需要重新思考药物开发和递送机制，这些挑战涉及以下五大领域（表3）：▲表3：基因疗法面临的五大挑战*市场准入以美国为例，虽然人们对于创新疗法的支付意愿通常是最高的，但对那些需要长时间才能收获高成本效益的一次性巨额疗法——如基因疗法，美国的医疗体系通常不会买单。美国的保险公司希望客户平均每3-5年更换一次健康保险，所以保险公司通常不愿意为那些至少需要花费10年才能获得高成本效益的疗法付费。此外，根据递送机制的不同，基因疗法的花费有可能会与节约成本的初衷背道而驰。大多数基因疗法只给出了有限的长期疗效数据，从临床角度来看，基因疗法具有长期高成本效益的观点就会受到质疑。最后，某些特定体系中，例如美国在融合了医疗服务和医疗保险的“一体化医疗服务网络（IntegratedDeliveryNetwork）”中，支付方更倾向于在决策阶段考虑总的成本效益，保险公司或者政府并不打算为一个刚刚获批的药品支付大笔预付金。对于基因疗法，上述观点显得尤为正确。随着基因疗法将