睡眠对癫痫的影响是显著的，二者相互作用，密切相关，有越来越多的证据表明，神经可塑性和记忆的巩固需要睡眠。然而癫痫患者往往合并睡眠障碍，其睡眠问题非常普遍。据报道，癫痫患者的失眠发生率为52％，嗜睡高达70％。医学上难治性癫痫患者中1/3有阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)。本文就癫痫发作、发作间期脑电活动与睡眠周期的关系、睡眠期痫样放电的病理生理机制：睡眠障碍及睡眠结构的改变，癫痫的治疗以及对睡眠结构的影响等方面的进展进行综述。

一、癫痫发作与睡眠周期的关系

睡眠和癫痫的早期研究主要集中在癫痫发作时间和睡眠的关系方面，有研究发现几乎三分之二的发作发生在夜间即20点至次晨8点之间，大约20％的发作发生在睡眠中，41％发生在清醒期，其余的睡眠或者清醒期均有发生。额叶癫痫患者发作时通常从睡梦中醒来，几乎完全是在非快速眼动(NREM)睡眠期发作。超过1/3的部分性发作起源于睡眠期，最常出现在NREM睡眠的N1或N2期，其中颞叶癫痫的夜间复杂部分性发作比白天复杂部分性发作更容易扩散并继发泛化。睡眠易激活癫痫样发作，慢波睡眠中电持续状态的癫痫性脑病(CSWS)是一种典型的在睡眠中发作的癫痫综合征。其他的睡眠诱发癫痫样活动包括良性儿童局灶性癫痫伴中央颞区棘波、Lennox-Gastaut综合征，以及额叶癫痫(辅助感觉运动区域SSMA或者常染色体显性夜发性额叶癫痫)。在BECTS患者中其睡眠期并没有显著影响，然而循环交替模式(CAP)研究表明，睡眠不稳定性增加，主要出现在NREM睡眠期，这很有可能与中央颞区棘波的生理同步化放电机制相关。因此癫痫发作与睡眠觉醒周期有一定的关系，有的多在白天发作，有的多在夜间睡眠中发作。与睡眠相关的颞叶癫痫发作十分频繁，在癫痫中心脑电图室监测到的颞叶癫痫患者约占1/3。这些患者中大约70％的难治性颞叶癫痫的可能会有从睡眠中觉醒的先兆，然后发展为复杂部分性发作包括记忆缺失和自动症，大多数会继发泛化为全面强直阵挛性发作。夜间出现局灶性发作发展为难治性癫痫的可能性较大，且继发泛化为全面强直阵挛发作者往往预后不佳，有研究发现全面性癫痫发作之后心率和呼吸明显下降，如果他们的下降水平本身已经很低了，并且还在进一步下降的话，那么这可能会导致患者在1min或更久的时间内没有呼吸或脉搏，导致癫痫性猝死。

二、睡眠期痫样放电的病理生理机制

人体的生物节律存在着睡眠和觉醒的周期性规律，人类的脑活动分为3种状态，即清醒状态、NREM睡眠、快速眼动(REM)睡眠，其中NREM睡眠可进一步分为N1～N4期，N1和N2期为浅睡眠期，N3和N4期合称为慢波睡眠(SWS)期。脑干网状结构在睡眠与觉醒的发生机制中起重要作用，脑干网状上行激活系统在睡眠中对大脑皮质和边缘系统的激活作用减弱，使异常脑电活动易被活化。有研究认为睡眠时脑干网状上行激活系统的功能降低，大脑皮质和边缘系统由于得不到足够的兴奋性冲动，而处于抑制状态，脑电波趋于慢化和同步化，致使某些神经元的异常电活动容易出现并扩散，表现为发作间期痫样放电(IED)。而在REM期丘脑皮层的同步化机制被抑制，导致痫样放电传播的抑制和骨骼肌的弛缓，在人类和哺乳动物的睡眠中存在γ一氨基丁酸，其对癫痫发作有抑制作用，因此癫痫样发作在REM睡眠期出现几率较低，且变得更为局限，REM期的IED较NREM期更加具有定位价值。但这并不说明在REM睡眠期无异常脑电发作。皮层的同步化并不是NREM期影响脑电图的唯一机制，丘脑对皮层神经元过度活动的应答反应也影响了睡眠纺锤波对痫样放电的抑制。丘脑网状核、丘脑皮质传递和皮质神经元共同参与了睡眠纺锤波和δ波的发生机制。在N1、N2期，脑干网状结构的传人减少使得细胞膜表面电位在睡眠纺锤波的频率范围内波动，在N3、N4期时，随着丘脑皮层细胞的超极化，睡眠纺锤波活动逐渐被δ波范围内的慢波所取代。当皮层神经元过度兴奋时，通过GABA受体的介导作用，使得睡眠纺锤波和类似于睡眠纺锤的丘脑皮质应答转变为双侧同步化棘波发放。

三、睡眠和IED的关系

睡眠不仅会使痫样放电增加，而且还影响其形态学分布。一般来说，IED和癫痫发作容易出现在NREM期，颞叶癫痫中的IED主要出现在慢波睡眠期。在失神发作中睡眠可激活约81％～90％的痫样放电，在NREM睡眠期中表现为持续3Hz棘波放电，棘波和多棘波放电可孤立出现。用深部电极单神经元记录显示在致痫灶侧慢波睡眠和REM睡眠状态下，放电比率和超同步化的暴发放电增加，非致痫灶的脑电和在清醒状态没有明显区别。有研究发现在清醒期脑电为双侧棘慢波发放的部分性患者，在REM期的棘波灶为一侧性，IED在REM期会相对受限制，REM期的IED对致痫灶的定位价值比NREM期更有意义。IED和癫痫发作的高峰分布在睡眠的不同时期。IED普遍出现在SWS阶段中，而临床发作频繁出现在NREM睡眠的浅睡眠期。夜间睡眠的中断可能会对IED和癫痫发作产生影响，首先会使控制癫痫发作变得困难，发作的频率和程度也会加重，而睡眠剥夺则会诱发IED。

四、癫痫合并睡眠障碍

癫痫患者往往合并睡眠障碍，研究发现患者白天过度嗜睡(EDS)的原因可能包括夜间发作、抗癫痫药物的镇静作用、睡眠质量差或合并原发性睡眠障碍，存在白天嗜睡的颞叶癫痫患者应该评估是否合并有原发性睡眠障碍，后者可能会加重患者癫痫发作。难治性癫痫患者白天嗜睡的症状很常见，经常被错误地归因于抗癫痫药物的副作用，而潜在的原发性睡眠障碍才是真正的主因。睡眠呼吸障碍可能会加剧多达1/3的药物难治性癫痫患者发作负担，对于年龄较大的难治性癫痫患者，可能是一个非常重要的、可治愈的问题。OSA是最常见的睡眠呼吸紊乱的原因。一些回顾性和前瞻性研究已经证明鼻腔持续气道正压通气治疗(CPAP)可使难治性癫痫合并OSA患者发作频率减少。最近的一项研究表明，合并OSA的难治性癫痫患者经鼻腔给予CPAP治疗，相当于增加一种辅助抗癫痫药物对治疗效果的影响，约50％～60％的癫痫患者亲身体验后临床发作减少一半甚至更多。

五、癫痫患者睡眠结构的改变

通过多项睡眠描记术(PSG)对癫痫患者的睡眠结构研究发现，凡有睡眠依赖性的痫样放电或癫痫发作者，一般都伴有类似的睡眠异常，如入睡潜伏期延长，入睡后觉醒次数增多，睡眠片断及睡眠效率降低，K一复合波和睡眠纺锤波减弱或异常，REM睡眠减少或不完整，睡眠阶段转换频繁，浅睡期(NREM1～2期)所占时间比例明显延长，深睡期(NREM3～4期)所占时间比例和REM期所占时间比例均明显缩短，睡眠纺锤波密度减少。频繁发作或难治性癫痫常有明显的睡眠结构紊乱。有研究发现在局灶性癫痫和继发泛化的全面性癫痫患者中，和发作间期的基线水平相比，睡眠纺锤波的数量和功率谱在癫痫发作之前显著降低，这种先于癫痫发作的现象，对癫痫发作的产生和终止都有影响。有研究认为睡眠纺锤波的减少预示着将有癫痫发作，因为在观察到脑电发作以前，大脑复杂的网络影响睡眠纺锤波的形成。睡眠纺锤波在额一中央区活动最频繁，最密集，起源于外侧颞叶的癫痫患者在发作时睡眠纺锤波显著下降。在脑电图视频监测期间，睡眠纺锤波的显著减少也许可以为即将来临的继发泛化为全身性发作作为一个警报信号。而且，对称的睡眠纺锤波被认为是保持睡眠的稳定性和抑制IED的重要因素。癫痫抽搐的情况下，对称的睡眠纺锤波变得越来越少，不对称的睡眠纺锤波逐渐出现，纺锤波减少侧往往提示可能是致痫灶所在侧。睡眠依赖性癫痫常为部分性癫痫，大多来源于额叶或颞叶。Arielle等分别对额叶和颞叶癫痫病人进行长达5d的睡眠监测，发现额叶癫痫患者睡眠中的发作次数要多于颞叶癫痫患者，但额叶癫痫患者的睡眠结构与正常对照组比较差异无显著意义，而颞叶癫痫患者的睡眠结构与正常人比较有明显差异，显示睡眠结构被破坏，由此导致患者次日易产生困倦，影响患者白天的活动，并易诱发癫痫发作。

六、AED及非药物治疗对睡眠结构的影响

研究表明AED通过稳定睡眠有助于控制发作。许多癫痫治疗对睡眠有额外的独立影响作用。所有传统的和新型的AED对睡眠生理均有重要影响。传统的AED包括卡马西平、丙戊酸钠、苯巴比妥和苯妥英钠等；新型AED包括奥卡西平、左乙拉西坦、托吡酯和拉莫三嗪等。大多数传统的AED减少快速眼动睡眠和慢波睡眠，缩短睡眠潜伏期，增加N1、N2睡眠的百分比。目前常见的AED对睡眠周期的影响如下：卡马西平研究使用剂量范围从～mg/d，在基础用量和急性单药治疗后的睡眠结果之间进行了比较，主要表现为睡眠潜伏期、觉醒减少，睡眠效率和慢波睡眠增多。加巴喷丁研究显示在～mg剂量时可增加慢波睡眠。其他研究报道中，加巴喷丁增加癫痫患者的REM睡眠以及减少觉醒和N1期睡眠。苯巴比妥可减少REM睡眠，缩短入睡潜伏期，减少觉醒次数，还可增加NREM睡眠，特别是N2期睡眠，增加睡眠纺锤波。丙戊酸钠常规用量对睡眠结构无影响，在一项癫痫儿童的研究中，丙戊酸钠停药后，患儿白天困倦感减少。在难治性癫痫患者中，拉莫三嗪增加REM睡眠和减少慢波睡眠。拉莫三嗪被添加到现有的AED方案辅助治疗时，可显著地改善癫痫患者的发作频率。左乙拉西坦给予mg／d的剂量，可增加总睡眠时间(TST)、睡眠效率(SE)和N2期睡眠，减少REM睡眠。另一项研究中，给予癫痫患者左乙拉西坦mg／d，可使其觉醒次数减少和睡眠频率增加。托吡酯对于新发作的局灶性癫痫患者，给予mg／d剂量，其对夜间睡眠结构没有影响，不会引起白天嗜睡，若给予mg单次剂量后，N2期睡眠增加和N4期睡眠减少。非抗癫痫药物治疗如癫痫外科手术，迷走神经刺激术和生酮饮食同样对睡眠有一定影响，都是作为一个现有治疗基础上的辅助治疗，在大多数的受试者身上可显著减少发作频率。关于癫痫手术对癫痫患者睡眠结构的影响的研究中，其中一项没有发现手术前后睡眠结构显著变化，而另一项研究发现手术前后，TST增加和睡眠中觉醒次数减少。持续频繁发作的受试者睡眠结构无明显变化。关于迷走神经刺激术(VNS)对睡眠结构的影响，研究发现，给予VNS，患者的睡眠时间延长，白天的困倦情况得到改善。在另一项研究中，给予受试者的刺激强度低于1.75mA，其睡眠效率有一定改善，SWS增加以及N1减少；只有一个受试者给予较高的强度刺激，使其睡眠效率恶化。在9个月后的随访中发现，这项研究中的受试者夜间睡眠效率明显下降。

综上所述，与正常人相比，癫痫患者的睡眠结构、睡眠参数、睡眠生理成分都有明显的改变。对癫痫的治疗不应仅仅局限在控制发作上，而应该尽可能改善癫痫患者的生活品质。癫痫患者有明显的睡眠紊乱，睡眠质量明显下降，这不仅影响了患者的日常生活，同时也不利于疾病的治疗，因此一些新型的既有抗癫痫作用又有调节睡眠作用的药物的研制是我们面临的一个重要课题，具有很大的发展前景。

转自：临床神经电生理

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