大家好，最近在朋友圈看到一个案例，1个患者1份WES数据2个公司不同分析结果，那到底怎么回事呢，我们一起来看看？
临床信息
先证者表型：鱼鳞病，双眼浅层角膜炎；
家族史：先证者舅舅患相同疾病；
家系图如下：
疾病简介
既然患者是鱼鳞病相关疾病，那么我们先简单了解下什么是鱼鳞病。
鱼鳞病（Ichthyosis）是一种表皮细胞动力学的稳定机制紊乱或分化异常，导致以皮肤干燥，伴有鱼鳞状鳞屑为特征的遗传性角化障碍性疾病。遗传性鱼鳞病及鱼鳞病样皮肤病的遗传方式主要有常染色体显性、常染色体隐性、X连锁遗传。该类疾病往往辅助药物治疗，以缓解症状为主，准确的临床诊断和临床分型在指导药物治疗，判断预后和产前诊断等方面具有重要意义。发病率约1:,-1:。
1.常染色体显性遗传性寻常鱼鳞病
本型为常见的轻型鱼鳞病，亲代一方或双方患病则家中常有患者，但无性别差异，自幼年发病，成年后症状减轻或消失，皮损表现轻重不一，轻者仅冬季皮肤干燥，无明显鳞屑，搔抓后有粉状落屑。常见者除皮肤干燥外，尚可见灰褐色或深褐色菱形或多角形状鳞屑，中央固着，边缘游离。本病多对称分布于四肢伸侧及躯干，尤以肘膝伸侧为著。屈侧亦可出现，手背常有毛囊性角质损害，伴有掌跖过度角化，冬季加重，夏季减轻。患者常有异位性体质，如枯草热及哮喘等。
2.表皮松解性角化过度鱼鳞病
又称大疱性鱼鳞病样红皮病，临床少见，生时或生后几小时，出现泛发性红斑鳞屑，鳞屑脱落后全身红皮，广泛分布的大疱，水疱愈合后无瘢痕，随年龄增长，水疱和红皮逐渐减轻消退，表现为疣状角化过度，特别是肘窝、腘窝、腋窝、腹股沟等屈侧和间擦部位。
3.X连锁隐性遗传鱼鳞病
X染色体隐性遗传，仅发生于男性（女性为携带者），发病率1/0-1/6，出生后不久发病，其临床症状包括：
①其颈部的鳞屑大而显著，头皮则仅有小鳞屑。
②全身皮肤都可波及，颈、躯干侧面较严重。肘窝、腋下、腹股沟、肛周、外生殖器周围因相对潮湿一般不受累。一般不侵犯掌跖。
③无毛周角化。
④不少患者伴有角膜混浊、性器官发育异常，如隐睾、小睾丸等导致不育。
⑤随着年龄的增长，颈、面、头皮等处损害可能减轻，但腹及下肢则变得更严重，炎热潮湿的季节可缓解症状。
⑥个别患者的母亲小腿前面可有轻度的病变。
4.板层状鱼鳞病
一种重型的鱼鳞病，表现为全身大片状脱皮、头发稀疏、眼皮不能完全闭合以及指甲明显增厚等特点。患儿出生后全身即为一层广泛的火棉胶状的膜紧紧地包裹，2～3周后该膜脱落，皮肤呈广泛弥慢性潮红，上有灰棕色四边形或菱形大片鳞屑，中央固着，边缘游离，往往对称性发于全身躯干四肢，包括皱褶部，掌跖过度角化，病程经过迟缓，可终生存在，至成年期红皮症可减轻，但鳞屑仍存在。1/3患者有严重的睑外翻，唇外翻。
5.先天性非大疱性鱼鳞病样红皮病
婴儿出生时即被包裹在羊皮纸样或火棉胶样的膜内，活动受限，伴睑外翻，24小时内出现裂纹和剥脱，10～14天后，出现大片角质板剥离，同时快速好转。随着膜的剥脱，见其下红斑和鳞屑，通常为全身性，可累及面部，掌跖部和屈侧部，腿部鳞屑较大，呈板状，躯干部、面部和头皮则较细小。瘢痕性脱发，甲营养不良和睑外翻常见，并常伴有色素性视网膜炎。此外本病有发展成皮肤癌的可能，包括基底细胞癌和鳞状细胞癌。
6.迂回性线状鱼鳞病
躯干和四肢近端泛发性多环状匍形性皮疹，外围有增厚、变化缓慢的角质边缘，腘窝和肘窝的屈面苔藓形成或角化过度。一些病例可发生松弛型角层下水疱，掌跖多汗。大多数病例可见竹节发。本病常同时存在特应性皮炎。随年龄增长，皮肤和毛发逐渐好转，但皮肤仍干燥，脱细屑。
分析结果
已经了解了先证者临床信息，也大概熟悉了下鱼鳞病的相关知识，那么我们再来看看2个公司的分析结果吧。
公司1分析结果如下：
公司2分析结果如下：
那到底谁对谁错呢，我们先来分析一下：
公司1分析结果，2个VUS（意义未明）：
1.FLGc.CG：无文献记录，clinvar无记录，gnomAD数据库记录91例杂合，varsome记录LikelyBenign。
2.KRT10c._dup：clinvar记录Likelybenign，ExAC数据库记录例杂合，49例纯合，varsome记录VUS。
从变异遗传方式、数据库检出情况以及varsome判定等综合判定，这2个变异偏向VUS(harmless)。
公司2分析结果：STS基因缺失，致病：
OMIM查询可知STS基因相关的鱼鳞病患者中90%是STS基因缺失，为常见致病突变，小编在解读工作时经常遇到该突变，表达方式一般为STSEX1_10DELHemi（ps：报告中杂合性应为半合子而不是纯合，因STS基因位于X染色体上，而男性只有1条X染色体，无与之对应的等位基因）
综上2份报告分析结果，我们可以判定公司2检测结果STS基因缺失是导致患者患病的原因。
MLPA验证结果显示：先证者，先证者舅舅均为STS基因缺失，先证者母亲为STS基因缺失携带，符合X-连锁隐性遗传模式。
那么我们不禁要问，为什么公司1没有检出STS基因缺失致病突变呢？
答案在这里，公司1检测报告声明中提到：不能检测50bp的变异，而该患者是STS基因缺失，缺失了bp，不在检测范围内。
总结
从这个案例中我们可以得到一些启发：
1.检测产品影响检测结果，每个检测产品都有相应的局限性，所以在选择检测产品时应慎重考虑，应了解产品的局限性来选择合理检测方案，例如F8基因相关血友病的致病突变倒位比较多，建议做NGS+LD-PCR，α地贫致病突变大片段缺失比较多，建议做NGS+Gap-PCR。至于实践中遇到的疾病案例，相应的基因检测方案，建议咨询医生、遗传咨询师或检测机构。
2.对于未检测出致病突变的检测人员（遗传分析师），既然熟悉基因与疾病的关系，在了解鱼鳞病的过程中应该知道X连锁鱼鳞病90%是STS基因缺失，那是不是应该再建议其他方案或自行选择不同检测方法以弥补局限性。之前处理过的一个病例，患者男性，肌肉疾病，小腿肥大，CK值超高，明显假肥大型肌营养不良症倾向，但是做的是WES检测（CNV检测局限性），并没有检出致病突变，也没有检出DMD基因相关突变，最后与生信同事沟通，加测分析样本DMD基因CNV是否异常（因DMD相关疾病约60%-70%为1个或多个外显子的缺失突变），结果真的是外显子突变，DMDEX46_55DEL，且QPCR验证结果一致。所以建议遗传分析工作人员，在遇到类似检测案例的时候，多了解疾病与相关基因突变类型占比（点突变，外显子缺失突变，倒位等），给出合理检测方案或自行选择不同检测方法以弥补局限性，以专业的态度帮助患者。
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