浙江大学医院

标题：Elevatedfibrinogen,vonWillebrandfactor,andFactorVIIIconferresistancetodilutionalcoagulopathyandactivatedproteinCinnormalpregnantwomen

正常产妇纤维蛋白原、血管性血友病因子和VIII因子的升高增强了对稀释性凝血功能障碍和活化蛋白C的抵抗性

前言

妊娠期间产妇的凝血因子如纤维蛋白原、VII因子、VIII因子和血管性血友病因子（vWF）的浓度要高于非妊娠期间的正常值范围，这些变化会影响止凝血过程的不同阶段，而较高的凝血因子浓度有利于预防产后出血。产后出血的防治措施包括输血输液、血管活性药物治疗、以及手术干预，其中大量补液造成的血液稀释可引起进行性稀释性凝血病，而最佳止血措施以及凝血监测尚未有统一标准。目前血栓弹力图越来越多地用于评估产后出血时的纤维蛋白原浓度。产后出血早期，血浆纤维蛋白原浓度通常在正常范围内，大部分患者无需纤维蛋白原替代治疗。虽然在非妊娠患者大手术早期阶段即可观察到纤维蛋白原的丢失，但对于产后出血患者，由于纤维蛋白原，FVIII和vWF浓度基线水平不同，凝血功能与过程变化不一。来自美国Maryland大学医学院的研究团队设计了一项体外研究，分别收集妊娠和非妊娠受试者的血样，将血样用生理盐水稀释再进行化验对比。该研究结果刊发于年7月BritishJournalofAnaesthesia杂志。

方法

这项研究由Maryland大学医学院机构审查委员会批准后进行。符合条件的受试者：年龄超过18岁，健康的非妊娠志愿者，正在接受剖宫产或阴道分娩的足月健康产妇（非处于分娩的活跃期阶段），在前2周受试者未服用影响血小板功能或凝血的药物。收集15例非妊娠（NP）受试者和15例足月妊娠（TP）受试者的血液。通过改良的Clauss纤维蛋白原测定、凝血因子活性、流动室测定和血栓弹力测定法去评估用生理盐水稀释的体外血液，在稀释的TP和NP血液中比较人纤维蛋白原浓缩物（hFC）、冷沉淀物和vWF/VIII因子（FVIII）替代物的影响。评估凝血酶生成和活化蛋白C的活性。统计分析基于足月妊娠产妇凝血酶生成（TG）的峰值为（60）nM（平均值[标准差]），为了显示TG峰值的20%差异，同时取检验水准α为0.05和检验效能80%，NP组和TP组分别至少需要10例样本。我们也参考了之前的一个研究，该研究报告了NP和TP组之间纤维蛋白原、FVIII和vWF的差异（每组N=15）。因此我们收集了每组15例受试者的数据。鉴于大多数数据呈偏态分布，所有数据用中位数和四分位数描述。配对数据用Wilcoxon符号秩检验比较，非配对数据使用Wilcoxon秩和检验进行分析。P值小于0.05被认为具有统计学意义。使用Prism6软件进行统计分析。

结果

凝血过程示意图见图1血液学数据15例健康的非妊娠女性志愿者年龄为31（5.7）岁，15例健康产妇受试者年龄为28（5.6）岁，孕周为37（3.8）周。TP组基础的血细胞比容和血小板计数均在正常范围内，但这两个值低于NP组。NP和TP两组的基础PT、INR和aPTT均正常，但稀释后两组的数据均高于正常上限。其他凝血数据见表1。同样，除TP组血浆中超纤维蛋白原，凝血因子VIII和vWF浓度外，其余促凝因子与抗凝蛋白浓度基线值均正常。值得注意的是，TP组中的纤维蛋白原，FVIII和vWF浓度是NP组的两倍，且体外稀释后仍在正常范围内；NP组血浆经稀释后中除vWF外，其余所有凝血因子和抑制剂均低于正常范围。富含血小板的血栓形成（PTF）TP血液中流动压力进展（T10）的开始比NP血液更快，而NP和TP之间PTF（曲线下面积AUC）的范围相似，见图2。体外稀释后，NPT10延长2至3倍，NP组与TP组AUC值分别下降了99.2％和69.2％。相反TP组血液稀释后T10延长的程度较小。在稀释的NP血液中，添加冷沉淀物可提高PTF的AUC5％基线值，添加vWF/FVIII恢复了T10以及分别提高了AUC69.4％和80％基线值。然而hFC对PTF没有任何影响；在稀释的TP血液中，添加hFC，冷沉淀，vWF/FVIII对T10以及AUC未产有任何改善。稀释的NP和TP血液中PTF的代表性视频图像如图1所示。血栓弹力图稀释的NP和TP样品凝血时间(CT)基线值均在正常范围。但稀释对TP组血液CT值的影响较小（表2）。补充相同FVIII冷沉淀物或vWF/FVIII后，TP组与NP组CT值均缩短，且TP组较NP组CT值更为减少。TP血液中的最大血凝块硬度（MCF）值超过正常范围上限（表2）。与表1纤维蛋白原数据一致，TP血液中的MCF值是NP血液中的两倍。在稀释的NP血液中，MCF减少至大约10mm，是纤维蛋白原替代治疗的常规阈值。相反，在稀释的TP血液中MCF保持在中间参考值水平。补充富含纤维蛋白原的hFC或冷沉淀物提高了稀释NP和TP样品的MCF值。向稀释的NP或TP血液中加入vWF/FVIII没有对MCF值产生影响。凝血酶生成（TG）与蛋白C激活敏感性NP和TP中组织因子触发TG的结果总结在表3中。凝血酶生成（TG）与内源凝血酶能力（ETP）基线值，TP比NP均高出了1.5倍。体外稀释后，NP和TP样本之间存ETP值仍然存在差异，但TG峰值差异不显著。稀释后，ETP值在NP和TP中分别增加了27.5％和9.0％。通过添加5nM的血栓调节蛋白（TM）生成活化蛋白C（APC），降低了NP血浆TG峰值和ETP值85-90％，在TP组仅降低30-40％。在稀释的NP和TP样品中，TM对TG的抑制作用被升高的FVIII消除（通过vWF/FVIII途径）。内源凝血酶能力的促凝血和抗凝血期将ETP分离成促凝血期（ETPp）和抗凝血期（ETPi）验证NP和TP血浆稀释前后TG模式的差异（图3）。TP组ETPi值较大表明在基线水平TP组较NP组血浆中TG抑制更为缓慢。稀释的NP血浆中ETPi较基线增加了44％，而TP组变化较小。添加TM后NP和TP血浆ETPp和ETPi均减少；类似于总ETP值呈变化（表3），稀释对NP组血浆影响更大，增加了ETPp和ETPi，NP和TP两组ETPi分别增加了约八倍和两倍。稀释的NP组血浆中添加TM，通过升高FVIII（通过vWF/FVIII）使ETPi增加了两倍，但TP组加入vWF/FVIII后对ETPi影响甚小。

讨论

我们目前的数据证实与NP血液相比，TP血液中的纤维蛋白原、FVIII和vWF具有很强的储备功能，并且显示在流动和静态条件下，血液稀释对TP组较NP组影响偏小。此外，在TP血浆中，可以明显观察到活化蛋白C（APC）介导的抑制凝血酶生成作用的敏感性降低，血液稀释后更为显著。尽管血液稀释后血小板计数有所降低，纤维蛋白原、FVIII和vWF三个关键要素升高至正常范围的1.5-2倍，将有助于血小板粘附/聚集和纤维蛋白聚合。足月时升高的纤维蛋白原浓度及其在产后出血中的止血作用已成为最近临床研究的主要焦点。倘若高出正常值范围的纤维蛋白原浓度有益于减少产后出血，那么纤维蛋白原替代治疗将成为产后出血高风险患者的重要治疗手段。在我们的研究中，在TP血液被稀释50%后，FIBTEM中最大凝块硬度保持在正常NP参考范围内，并且在添加人纤维蛋白原浓缩物（hFC）或冷沉淀物后使其恢复到基线水平。在一项包含名患者的前瞻性随机对照试验（RCT）中，与安慰剂相比，产后出血开始时先用2g的纤维蛋白原不会导致红细胞输注的减少。事后测定干预前的纤维蛋白原浓度为4.5g/L，并且仅2.2%受试者中纤维蛋白原浓度小于2g/L。他们的数据表明，由于纤维蛋白原的基线浓度较高，产后出血患者相对较少出现低纤维蛋白原血症，仅在部分产后出血患者中输注纤维蛋白原。在另一个RCT中评估了55例患者，表明在产后出血发生时，如果5分钟（A5）FIBTEM振幅为15mm或更低时，则需要接受安慰剂或hFC补充。在随机化分配时纤维蛋白原浓度低于2g/L的受试者中仅有12.7%（55例患者中的7例），并且该研究未能显示hFC在产后出血期间的低纤维蛋白血症中的止血功效。我们的体外50%稀释模型对应于体内循环血液容量的60-70%的损失。在我们目前的研究中，纤维蛋白原浓度和纤维蛋白聚合在稀释的TP血液中得到很好的保存，这与临床观察结果一致，即低纤维蛋白原血症是产后早期出血的低可能性事件。相反的是当纤维蛋白聚合开始下降至临界水平以下时，hFC似乎是特异性恢复纤维蛋白原的最有效方法。经典围术期凝血试验无法检测升高的vWF浓度。因此，我们利用vWF抗原测量和流动室测定来评估剪切介导的血小板对胶原表面的粘附。先前已使用后一种试验来评估各种类型的血管性血友病和对vWF替代的治疗反应。在血样稀释50％后，血小板血栓形成（PTF）在NP血液中被消除，但在稀释的TP血液中很好地维持。在稀释的NP血液中加入hFC或冷沉淀后，PTF得到最低程度的改善，但vWF/FVIII能有效的恢复PTF。升高的vWF是恢复PTF的主要机制，这是因为通过含水蛭素样品的凝血酶抑制消除了FVIII凝血功能。尽管冷沉淀物中平均含有vWF～8IU/mL，但输血者中实际vWF含量不同，影响了以vWF为来源的功效。据报道，EXTEM和INTEM的最大凝块硬度（MCF）值受血小板计数和纤维蛋白原浓度的影响，但本研究发现，INTEMMCF值与vWF介导的加速血小板粘附无任何相关性。在血小板减少症中，vWF活性升高（％）对于维持血小板与胶原表面的粘附至关重要。已有研究报道妊娠早期即13-20周FVIII浓度升高且高于NP参考值上限。超过2IU/ml的高FVIII浓度缩短了接触激活的（内在）凝血时间（CT），与稀释的NP血液相比，TP血液的稀释对INTEMCT值的影响较小，特别是使用在vWF/FVIII或用冷沉淀物恢复的FVIII。升高的FVIII的影响在偏高的TG峰值中已清楚地体现，并且将TP血浆中的内源性凝血酶能力（ETP）与NP组对照进行了比较。与NP血浆相比，基线TP血浆中在血栓调节蛋白（TM）存在下基于TG的APC的敏感性降低是明显的。凝血因子VLeiden（FVL）突变是APC耐药最常见的原因，并且与深静脉血栓形成的风险增加有关。据报道，在45-60％的孕妇中，FVL非依赖性APC耐药，其机制归因于FVIII升高和蛋白S浓度降低。在一项使用TG血栓形成倾向的观察性研究中表明，已证实妊娠早期APC敏感性降低，且在孕中期和孕晚期孕龄与APC不敏感性日益相关。虽然在我们的研究中未测量蛋白S的浓度，但体外稀释可能会使三种主要的抗凝剂（抗凝血酶、蛋白C和蛋白S）低于正常范围。在我们先前的研究中表明，体外稀释后证实了内在因子X酶复合物（FIXa-FVIIIa）大大增加了FXa生成的可能性。降低抗FVIIIa的APC活性导致持续的内在因子X酶复合物激活以产生FXa，并且随后产生凝血酶。FVIII的组合稀释和升高大大增加了ETPi，并使TM对稀释的NP的TG抑制作用最小化。我们目前的研究结果有以下几个临床意义。首先，通过粘弹性凝血试验研究了产后出血的各种止血干预措施，但后一种监测并未涵盖凝血过程的整个范围。尽管它对纤维蛋白聚合的变化高度敏感，但未提供关于涉及vWF的血小板粘附的特定信息，也未提供凝血酶活化/抑制的方式。产后出血患者的个性化止血措施需要进一步去探讨选择不同的适合的止血成分以减轻出血。其次，欧洲高加索人群中FVL突变的高患病率推测是代表一种进化生存要素，因其减少了前现代社会中流产和产后大出血后的孕产妇死亡。因此，不管患者FVL状态如何（例如非高加索人），妊娠相关FVIII的升高对止血有类似的优势作用。在妊娠期间可能发生由于FVIII自身抗体形成引起的获得性血友病A，尽管罕见，但可导致围产期和产后出血。相反，产后静脉血栓栓塞是分娩潜在的致命并发症，存在多种危险因素，包括血栓形成倾向的病史、先兆子痫、产后出血或感染以及严重的产科并发症。大多数产后静脉血栓栓塞发生在分娩后3周内，并且与治疗产后出血的同种异体输血密切相关。推测包括输血和感染在内的促炎刺激物可进一步刺激内皮细胞中FVIII的产生，从而导致APC抵抗和产后静脉血栓栓塞的风险增加。虽然缺乏直接将冷沉淀物输血与增加的血栓形成事件联系起来的相关数据，但在大量冷沉淀物输注后vWF和FVIII浓度升高可能通过与其他止血剂或同种异体血液成分相互作用而增加血栓形成的风险。我们的研究有一些局限性。首先，我们的实验选取有限数量的样品中进行体外实验，这可能无法准确地代表体内状况或疾病状态。其次，由于除外了血小板在TG和缺乏TM结合的内皮细胞上的作用，TM少的血小板血浆中进行TG实验结果受限。最后，体外应用的止血剂在数量和剂量方面也受限，因此需要额外的临床前研究来评估体内反应。总之，本研究证明在流动和静态条件下升高的纤维蛋白原、FVIII和vWF的浓度共同作用使TP血液对稀释性凝血病具有更强的抵抗性。由FVIII引起的功能性APC抵抗进一步促进凝血酶生成，但它可能潜在的增强促血栓形成的风险，尤其是在血液稀释后。促血栓形成风险与FVIII升高和稀释后抗凝血蛋白减少有关，这些蛋白包括抗凝血酶和蛋白C。这些数据为设计出有效且安全的治疗严重产后出血的干预措施提供了价值。（翻译：代少兵审校：陈新忠徐丽丽）参考文献：

1.TanakaKA,BharadwajS,HasanS,JuddM,AbuelkasemE,HendersonRA,etal.Elevatedfibrinogen,vonWillebrandfactor,andFactorVIIIconferresistancetodilutionalcoagulopathyandactivatedproteinCinnormalpregnantwomen.BrJAnaesth.;(6):-9.

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