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血液科星期三

HEMATOLOGYWEDNESDAY

EPISODE58

FDA批准纳米抗体治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜

Blood真性红细胞增多症中持续的白细胞增多与疾病发展有关，而与血栓形成无关

BloodAdvance利妥昔单抗预防真性红细胞增多症血栓形成

Blood13C丙酮酸MRI早期检测GVHD

Cell靶向CD38的纳米体治疗MM和Burkitt淋巴瘤

卡拉西单抗（caplacizumab）

获得性血栓性血小板减少性紫癜（aTTP），是一种由免疫介导的血管性血友病因子-裂解蛋白酶ADAMTS13的缺乏引起的、血管性血友病因子多聚体粘附在血小板和微血栓中，从而导致血小板减少、溶血性贫血、组织缺血，可能导致卒中、心梗甚至死亡。癌症、艾滋病、怀孕、红斑狼疮、感染、手术、骨髓移植或化疗是获得性血栓性血小板减少性紫癜的危险因素。卡拉西单抗（Caplacizumab）是一种抗血管性血友病因子的纳米抗体，抑制血管性血友病因子多聚体和血小板之间的相互作用，年2月被FDA批准用于治疗成人获得性血小板减少性紫癜。

《HERCULES研究：卡拉西单抗治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜》NewEnglandJournalofMedicine，年1月(1)

这项双盲对照试验中，随机分配名获得性血栓性血小板减少性紫癜患者在血浆置换期间、和血浆置换后30天内接受卡拉西单抗（10mgiv符合剂量后，10mgqdip）或安慰剂。

血小板计数恢复正常时间，卡拉西单抗比安慰剂组短（2.69天vs2.88天，P=0.01），而且卡拉西单抗组的患者血小板正常化的几率比安慰剂组高1.55倍、疾病相关死亡、复发或血栓栓塞事件的综合发生率降低了74%（12%vs49%，P0.）、复发几率低67%（12%vs38%，P0.）。最常见的不良事件是黏膜出血。

结论：血栓性血小板减少性紫癜患者中，卡拉西单抗治疗后血小板计数正常化更快、疾病相关死亡、复发或血栓栓塞事件的综合发生率较低。

《回顾性观察研究：ADAMTS13和VWF活性指导卡拉西单抗的个体化用药》BloodAdvance，年7月(2)

这项研究是对来自德国29个医疗中心的、60名、获得性血栓性血小板减少性紫癜患者使用卡拉西单抗后的回顾性观察分析，这些患者接受血浆置换、免疫抑制治疗联合卡拉西单抗。

免疫抑制治疗使ADAMTS13活性快速正常化，中位时间21天。60例患者中的35例，在血浆置换后不到30天ADAMTS13的活动开始恢复正常，11名患者的治疗延长到30天以后，5例患者，由于持续的自身免疫活动，延长到第58天。60例中有34例，在30天前停止卡拉西单抗，当ADAMTS13活性为10%时，结果良好。相反，在停止卡拉西单抗治疗时，34名ADAMTS13活性10%的患者中，有11人出现了疾病恶化或复发。ADAMTS13活性测量对于快速诊断和定制治疗方案至关重要。在某些病例中，由于vwF活性持续偏低，延长卡拉西单抗治疗为隔日一次也是可行的。

结论：ADAMTS13活性指导停药时机是合理的。此外，VWF活性也可作为药物监测的生物标志物。

真性红细胞增多症

真性红细胞增多症（polycythemiavera，PV）是一种慢性骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferativeneoplasm，MNP），特征是髓系细胞的克隆性增殖及红细胞量增加。多数患者因为发现血红蛋白升高而就诊，部分患者因头痛、头晕、视力障碍、瘙痒等症状，或血栓形成、出血等并发症就诊。诊断时应排除继发性红细胞增多的疾病，包括缺氧、家族性红细胞增多性疾病、高亲和力血红蛋白、EPO受体截短和肿瘤引起的不恰当EPO生成等。

《回顾性队列分析：真性红细胞增多症中持续的白细胞增多与疾病发展有关，而与血栓形成无关》Blood，年5月(3)

真性红细胞增多症中，持续性白血病增多与血栓形成风险和疾病发展之间的关系仍不明确。研究人员分析了来自美国10个学术机构的、例真性红细胞增多症的患者，每3个月随访一次，记录白细胞、红细胞和血小板随时间的变化轨迹。

研究发现，持续升高的白细胞轨迹与血栓事件的风险无关（P=0.），但与疾病发展的风险逐步上升的趋势显著相关（P=0.）。此外，红细胞压积和血小板计数与血栓形成或疾病演变的风险均无显著相关性。

结论：真性红细胞增多症中持续的白细胞增多与疾病发展有关，而与血栓形成无关。

真性红细胞增多症的治疗

真性红细胞增多症的治疗目标是降低血栓风险、减轻症状负担，尽量降低进展至骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病的风险。低危患者治疗可采取静脉放血、口服阿司匹林等治疗；高危患者可加用降红细胞药物（羟基脲、聚乙二醇干扰素、白消安、芦可替尼）。

《PROUD-PV研究和CONTINUATION-PV研究：种系遗传因素影响干扰素治疗真性红细胞增多症的疗效》Blood，年8月(4)

干扰素α治疗可诱导真性红细胞增多症的血液学和分子学缓解，但患者对治疗的反应并不相同，这可能涉及遗传因素。这些研究包括了PROUD-PV研究和CONTINUATION-PV研究中的、接受聚乙二醇干扰素治疗的、例患者，讨论了常见基因多态性对真性红细胞增多症治疗中血液学和分子学缓解的影响。干扰素λ4位点在丙肝病毒清除中发挥的作用，最近报道其影响骨髓增生性肿瘤治疗期间的血液学缓解。

随访36个月，干扰素4位点进行了靶向相关性分析，虽然没有观察到干扰素λ4的基因多态性与血液学缓解之间的任何关联，但研究证明了功能致病的干扰素λ4二倍型（单倍型对，包括蛋白编码变体rs/rs）对分子学缓解的影响具有统计学意义（p=0.）。

结论：基于干扰素λ4功能对真性红细胞增多症患者进行分层，可以优化干扰素α治疗期间的患者管理。

《荟萃分析：干扰素α治疗原发性血小板增多症和真性红细胞增多症》Leukemia，年9月(5)

干扰素α治疗原发性血小板增多症和真性红细胞增多症的有效性和安全性数据不一致。研究纳入44项研究、例患者（原发性血小板增多症例，真性红细胞增多症例）。

血小板增多症和红细胞增多症患者的完全缓解率为80.6%和76.7%；血液学缓解率分别为59.0%和48.5%。在荟萃回归分析中，聚乙二醇干扰素组和其他干扰素治疗的结果没有显著差异。血小板增多症的血栓栓塞并发症和因不良事件而停止治疗的年化发生率较低，分别为1.2%和8.8%，红细胞增多症的年化发生率分别为0.5%和6.5%。

结论：聚乙二醇干扰素和其他干扰素均是治疗原发性血小板增多症和真性红细胞增多症的有效且安全的长期治疗方法。

《系统综述和荟萃分析：利妥昔单抗预防真性红细胞增多症血栓形成》BloodAdvances，年1月(6)

利妥昔单抗被推荐为预防真性红细胞增多症血栓形成的二线治疗，研究的目的是评价利妥昔单抗减少血栓形成方面的有效性。研究共纳入16篇研究，包括4个随机对照试验，包括名患者。

研究人员估计的利妥昔单抗治疗后的血栓风险下降（风险比0.56），对应的发病率分别为每年3.09%和5.51%。利妥昔单抗报告的血栓事件数虽然低，但是总体来说差异没有达到统计学意义（P=0.）。

结论：目前尚缺乏利妥昔单抗预防真性红细胞增多症的有力证据，对血栓高危患者进行临床试验是有必要的。*勘误：干预药物为芦可替尼，非利妥昔单抗

《1期临床研究：伊达沙那林（adasanutlin）治疗真性红细胞增多症》Blood，年8月(7)

伊达沙那林（adasanutlin）是一种在研的、MDM2蛋白抑制剂，选择性结合在MDM2表面的p53位点，将p53与MDM2隔离起来，导致p53稳定后细胞凋亡程序被激活。先前的研究表明，MDM2蛋白水平在真性红细胞增多症的CD34+细胞中上调，这项研究的目的是使用MDM2抑制剂治疗高危真性红细胞增多症患者和/或血小板增多症患者25例，给予伊达沙那林mgqd或mgqd，连续5天，周期28天。

伊达沙那林耐受性良好，低级别胃肠道毒性是常见的。伊达沙那林单药治疗6个周期后，总有效率为58%，中位缓解时间为16.8个月。

结论：伊达沙那林是一种有前途的疗法，2期试验正在进行中。

《1期临床研究的患者随访：伊达沙那林（adasanutlin）治疗TP53突变的真性红细胞增多症》BloodAdvances，年11月(8)

1期研究证实了伊达沙那林治疗真性红细胞增多症的耐受性和疗效；目前有数据显示伊达沙那林治疗疗效与TP53突变亚克隆扩增有关。对患者的研究结束后测序发现，1期试验中5例患者有12个TP53突变；然而，之前只有1例患者在基线时发现TP53突变。为了确定这些突变的来源，对基线样本的原始测序数据进行了进一步分析，发现这些突变的一个子集在基线时存在，并在使用伊达沙那林治疗时扩大。

这项随访样本来自5例患者中的4例。观察到在停用伊达沙那林后，9例TP53突变中有8例变异等位基因频率降低。此外，在这些患者中，经过19-32个月的观察，没有观察到疾病进展为骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤。

结论：伊达沙那林治疗可能促进TP53突变体的短暂克隆扩增。需要进行更大规模的研究来证实这一假设。

移植物抗宿主病

移植物抗宿主病（graft-versus-host，GVHD）是多系统疾病，是异基因造血干细胞移植的常见并发症，移植后天以内发生的定义为急性GVHD，天以后发生的定义为慢性GVHD，也可细分为经典急性GVHD、迟发性急性GVHD、经典慢性GVHD和重叠综合征。急性移植物抗宿主病的临床表现包括经典的斑丘疹、持续恶心呕吐、腹部绞痛伴腹泻和血清胆红素升高。慢性移植物抗宿主病通常出现类似扁平苔藓或硬皮病样的皮肤异常、口腔黏膜干燥伴溃疡、胃肠道硬化和血清胆红素升高。主要危险因素包括HLA不匹配、供体受体性别不同、移植前预处理方案、急性GVHD预防方案和移植物来源。

《48期血液科星期三》“临床实践”版块，节目曾介绍过移植物抗宿主病相关的内容，有兴趣的朋友可以点击链接查看。

《基础研究：致病T细胞的糖酵解代谢可以通过13C丙酮酸MRI早期检测GVHD》Blood，年8月(9)

T细胞是GVHD发病机制的核心，之前在慢性GVHD小鼠模型中的研究表明，在症状出现之前，同种异体反应的CD4+T细胞就已经进入了靶器官。由于糖酵解增加是T细胞活化的早期特征，研究假设，体内糖酵解代谢成像将允许研究人员通过无创检测的方法评估活化的CD4+T细胞进入肝脏的情况，早期诊断GVHD。

在动物模型中，13C-丙酮酸MRI检测到症状出现之前，肝脏中丙酮酸转化为乳酸的速率很高，但在症状出现后则消失。同时，对主要的致病性CD4+T细胞亚群——CD4+效应记忆T细胞的分析证实其具有高度糖酵解作用。在人体研究中，对接受异基因造血干细胞移植治疗患者的、循环T细胞的、单细胞测序的初步数据，也提示糖酵解增加可能是早期急性GVHD的一个特征。

结论：代谢MRI成像且可能在急性GVHD症状发生前作出诊断。

《基础研究：胃肠道GVHD中富含IL-23的组织中，视黄酸反应的CD8效应T细胞选择性地增加》Blood，年9月(10)

小鼠模型中，代谢物视黄酸通过表达视黄酸受体的、同种异体反应的T细胞增强胃肠道的GVHD，但视黄酸反应细胞在人体中的作用尚不明确。该研究的目的是使用免疫染色和流式细胞术来检查造血干细胞移植后患者组织、和血液中对视黄酸反应的T细胞，并研究视黄酸对人类T细胞异种反应的影响。

视黄酸暴露后，人单核细胞视黄酸受体α表达增加，且这些高表达视黄酸受体α的单核细胞在GVHD的胃肠道组织中增加。视黄酸结合蛋白含量增加与组织损伤相关，与GVHD的严重程度和死亡率相关。微环境中IL-23增加的背景下，视黄酸受体α高表达的CD8T细胞，共表达效应T细胞转录因子T-bet和IL-23特异性受体。这些细胞在胃肠道GVHD的胃肠道组织、血液中增加，而皮肤组织中不增加。研究证实，视黄酸增加了胃肠道的CD8效应T细胞，而富含IL-23增强了这种效应。

结论：研究确定了一群具有独特表型的、视黄酸反应的、效应T细胞，这些T细胞在人类胃肠道的、GVHD中选择性扩增，代表了一个潜在的新的治疗靶点。

《病例对照研究：微生物来源的短链脂肪酸丁酸盐和丙酸盐与预防慢性GVHD有关》Blood，年7月(11)

研究通过病例对照研究设计，目的是通过分析异体造血干细胞移植后收集的粪便和血浆样本，研究微生物与慢性GVHD之间的潜在关系。

术后天，出现慢性GVHD的患者，微生物来源的短链脂肪酸丁酸盐和丙酸盐、循环浓度比较低。来自另一个移植中心的队列中，血清样本中并没有发现类似的区别。

结论：病例对照研究结果表明，胃肠道微生物组可能在异体骨髓干细胞移植的患者中发挥免疫调节作用。

靶向CD38的纳米体治疗多发性骨髓瘤和Burkitt淋巴瘤

想要了解更多关于Burkitt淋巴瘤的相关内容，可以点击《18期血液科星期三》“临床实践”版块回顾一下；如果对多发性骨髓瘤更感兴趣，可以点击链接查看《28期血液科星期三》和《38期血液科星期三》“临床实践”版块。

《基础研究：靶向CD38的纳米体嵌合抗原受体，治疗多发性骨髓瘤和Burkitt淋巴瘤》Cells，年1月(12)

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）水解胞外酶CD38在多发性骨髓瘤和其他血液恶性肿瘤中过表达。来自德国汉堡的研究人员，最近制造了CD38特异性纳米体，来源于美洲驼的重链抗体产生的免疫球蛋白可变结构域。这种纳米体具有高溶解度和稳定性，可以很容易地重组融合蛋白。研究探索了CD38特异性纳米体，作为基于纳米体的嵌合抗原受体（Nb-CARs）配体的效果。首先克隆了CD38特异性Nb-CAR的逆转录病毒表达载体，并通过诱导人NK细胞系NK-92稳定表达这些Nb-CAR。然后我们使用表达CD38的和CD38缺陷的、萤火虫荧光酶转染的、肿瘤细胞株作为靶细胞，建立了发光和流式细胞毒性试验。最后，在患者来源的、表达CD38的、多发性骨髓瘤细胞上测试了Nb-CARNK-92细胞的细胞毒性作用。

表达CD38特异性Nb-Car的、NK-92细胞能特异性杀伤表达CD38的肿瘤细胞，但不杀伤CD38缺陷的肿瘤细胞系。此外，在人骨髓样本中，Nb-CAR-NK细胞有效地耗尽表达CD38的多发性骨髓瘤细胞。

结论：结果证明了Nb-CARs在体外的有效性，但在体内的临床疗效仍有待评估。

参考文献

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