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药代动力学（PK）是血友病个体化治疗的重要指导工具，通过对患者PK指标的检测，能够实现更精准的治疗，在达到最有效血药浓度的同时还可减少副作用，避免医疗资源浪费。5月28日，“疫”有止境血友病云课堂上线，由医院吴德沛教授担任会议主席，并邀请华中科技大学同医院梅恒教授，中国医院张磊教授，共同探讨PK指导下血友病的个体化治疗以及新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者出凝血障碍的诊治问题。本文撷取直播精华，以飨读者。

主席致辞

直播伊始，吴德沛教授对与会专家以及观看直播的观众表示热烈欢迎。血友病是一种遗传性疾病，具有相当高的致残率，严重影响患者的生活质量，对血友病患者进行线上、线下教育非常重要。改善血友病患者的生活质量，避免残疾，做好产前诊断以及通过基因治疗根治血友病，是当下亟需解决的临床难题，也是未来的努力方向。本次直播有幸邀请到两位在血液病领域颇有建树的专家进行讲座，欢迎大家参与线上或线下互动，积极交流！

专题讲座

一、张磊教授：PK指导下的血友病个体化治疗

01

个体化治疗的起源与发展

从年代至今，血友病的治疗经历了“按需治疗—预防治疗—个体化治疗”的漫长发展过程。预防治疗的核心理念是改变血友病患者的临床表型（即轻型、中型和重型），通过预防治疗，重型血友病患者的关节出血现象可以得到显著改善。国际上的标准预防治疗方案主要基于体重给药。然而为了达到既定浓度，标准预防方案花费高昂，限制了其广泛应用。一项年涵盖个国家、共名患者的问卷调查数据显示[1]，45%重症血友病A（HA）患者因为费用过高放弃预防治疗。年，在中国接受治疗的HA患者中，接受预防治疗的患者仅占15%[2]。

WFH/中国指南推荐，最佳的预防治疗方案还有待确定，应根据年龄、静脉通路、出血表型、PK特点、活动、以及凝血因子浓缩物的供应情况来尽可能制定个性化方案。与标准预防治疗方案相比，PK曲线能够准确捕捉个体代谢差异，把握因子浓度，使预防治疗不再“雾里看花”。PK曲线描绘了血药浓度随时间的变化，涉及以下参数：峰浓度、谷浓度、半衰期（t1/2）和曲线下面积（AUC）。其中，t1/2是血药浓度从最高值下降到1/2的时间。T1/2越短的患者出血倾向越大，可指导临床制定治疗方案。谷浓度是给药周期中最低的血药浓度，可看作预防治疗的“底线”，低于临界浓度时出血风险升高。把控谷浓度与临界浓度的关系，对于预防亚临床或偶发性出血十分重要。峰浓度和AUC可进一步评估出血风险。对于高风险患者，达到更高的峰浓度和AUC具有保护作用。在临床中，PK指导的个体化治疗实现了治疗目标与方案制定的统一。研究显示[3-5]，与标准预防治疗相比，PK指导的个体化治疗输注次数平均降低30%，整体注射剂量平均下降0.36IU/kg，所有患者的平均年出血率（ABR）下降超过50%，原方案治疗不足患者更改方案后年关节出血率（AJBR）下降1.93。此外，与标准预防治疗相比，PK指导个体化治疗的患者治疗费用降低，依从性也显著提升。

综上，PK指导的个体化治疗可以通过更好地把控血药浓度，优化血友病预防治疗，减少出血（ABR/AJBR）。

02

PK个体化治疗优化的两大方向

方向一：更适合的目标浓度，重新思考“1%”。

《中国儿童血友病专家指导意见（年）》提到[6]：“对儿童患者应设定AJBR或ABR＜3次的目标，以尽量避免关节损伤的发生以及由于关节出血造成不可逆性关节残疾”。Collins研究显示[7]，维持1%谷浓度基本可达成AJBR≤3的目标。然而不同患者间AJBR差异大，维持1%谷浓度，仍有患者AJBR＞3。存在靶关节[8]、运动强度高的患者需要更高的谷浓度水平，大部分运动需要因子活动性保持在3%以上。一项研究[9]通过PK指导将患者分为1-3%的低谷浓度组和8-12%的高谷浓度组，观察患者的出血状况，结果表明更高的谷浓度可达成ABR=0的目标，对患者具有保护作用。Delphi共识指出[10]，应针对个体化因素制定不同的目标浓度。方向二：更少的采样次数，更高效、更准确地建立iPK模型。

指南推荐[1,11]通过11次采血建立个体化PK模型指导个体化预防治疗。然而PK曲线会随着年龄、生理状况、药物的不同而改变，传统PK测定方法给患者带来沉重的金钱、时间和疼痛负担。更少的采样次数、更高效、更灵活地建立iPK模型是临床所需。基于群体PK的数据，通过合理采样与优效的贝叶斯算法，2~3次采样即可预测iPK，以此为患者制定个体化治疗方案。

03

iPK预测实践：PK指导软件的临床应用

Mingot研究显示[12]，使用PK指导软件预测iPK，可使患者的出血表型显著改善，ABR、AJBR显著降低。此外还有研究显示，iPK预测后大多患者的因子用量降低，年总治疗费用降低11%。一项日本真实世界研究显示[13]，利用PK指导软件对患者进行iPK预测指导更换治疗方案后，41.6%的依从性差的患者依从性改善。

总体来看，iPK指导治疗方案可以全方位改善治疗效果和生活质量，并减轻疾病负担。我国血友病预防治疗依然存在较大的提升空间，iPK工具可以提高预防治疗的普及性，通过收集大量中国亚群数据，推动我国血友病个体化治疗进程。

最后，张磊教授总结道，利用PK曲线把控血药浓度，制定精准的预防治疗方案，可以全方位优化患者的治疗质量。优化方向为：一方面，纳入更多个体化因素优化治疗目标；另一方面，利用少样本预测iPK减轻患者负担。重组凝血八因子与PK软件配合使用，根据患者个人药代动力学曲线，确认认患者给药方案是否适当、调整患者的目标谷浓度、输注剂量和频次，为患者实现个体化疾病管理，可提升血友病患者治疗获益，例如：减少出血、保护关节、合理八因子输注频率、提高患者依从性等。

二、梅恒教授：COVID-19患者出凝血功能障碍病因分析及诊疗策略首先，梅恒教授指出，出凝血障碍是新冠肺炎（NCP）的重要临床表现之一，并介绍了COVID-19患者的出凝血功能异常特点[14]，从COVID-19患者的血栓特点、出血风险、血小板减少与死亡关系，以及国内外相关专家共识几个方面进行了详细讲解。紧接着，梅恒教授详细阐述了COVID-19患者出凝血障碍的可能机制，并指出IL-6是COVID-19中的关键细胞因子，可通过多重途径引起出凝血障碍。针对IL-6升高的患者，适时给予IL-6抑制剂托珠单抗可能改善细胞因子释放综合征（CRS）并降低弥散性血管内凝血（DIC）风险。随后，梅恒教授对会诊中的几个重要问题，包括对称性外周坏疽的发病机制和诊疗策略，以及DIC的诊断与处理进行了详细解读。最后，梅恒教授总结道：

1）COVID-19重症患者凝血紊乱甚至DIC的问题非常突出，是其死亡的重要原因，前期可能有所忽视，临床亟需重视；

2）COVID-19出凝血功能障碍机制可能与感染后的免疫失衡及其引发的炎症与凝血异常有关；

3）补充出凝血指标对于分型与预后十分必要；

4）积分系统指导下的抗凝治疗可能使危重患者受益。

讨论与答疑环节

在会议的最后，两位教授解答了网友的在线提问。梅恒教授介绍了重症COVID-19凝血功能障碍的临床筛查、评估手段，并分享了危重症COVID-19患者出凝血功能障碍的诊治经验。张磊教授就如何为血友病患者制定个体化治疗方案，以及将PK分析引入诊疗流程需要应对的实际挑战，进行了详细的解答。

C-ANPROM/CN//

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