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血友病（hemophilia）是较为常见的遗传性凝血因子缺陷导致的出血性疾病，主要分为A（hemophiliaA，HA）、B（hemophiliaB，HB）两型，分别是凝血因子VIII和IX基因缺陷所导致激活凝血酶原酶的功能发生障碍所引起。

血友病的发病率无明显种族和地区差异。在男性人群中HA的发病率约为1/,HB的发病率约为1/2;女性血友病患者极其罕见。HA占血友病患者80%-85%,HB占15%-20%。

疾病呈X连锁隐性遗传。约有1/3的散发家系，无明显家族遗传史。

临床特点

绝大数患者为男性。重型患者出生后即可表现出不同部位的出血症状。关节、肌肉和内脏出血为其特征性体征。

由于反复出血，可以出现骨关节变形，僵直，骨质吸收，肌肉血肿，腹腔脏器被血肿压迫移位，中枢神经系统出血等。

血友病B的症状轻于血友病A，即便是重型患者，可见较轻的临床出血表现。

辅助检查

1.凝血筛选试验

一期止血缺陷的检测，包括BPC、vWF:Ag和vWF:A活性测定等均表现正常。

二期止血缺陷的筛选试验，表现为APTT延长、PT正常。

2.凝血因子活性测定—“金标准”

血友病A的检测结果是FⅧ:C降低

FⅨ:C、FX:C和ⅫC正常;

血友病B的检测结果是FⅨ:C降低

FVIII:C、FXI:C和Ⅻ:C正常。

依据FVIII:C/IX:C，血友病A/B临床分型如下图：

分子遗传学检测

F8基因位于X染色体长臂末端（Xq28）,为kb的大基因，含有28个外显子和27个内含子，F8基因转录的mRNA长度是9kb。

F8基因不仅结构庞大，而且导致HA的基因突变种类繁多：

最常见的是由F8基因内含子22倒位突变引起的F8严重缺乏，是45％～50％的重型血友病A的分子发病机制；

F8基因1号内含子倒位突变是另一突变类型，约5％的重型血友病A是由该突变所致；

其余几乎每个家系都有不同的突变，存在着高度异质性，包括基因缺失、插入和点突变，如错义突变、无义突变、剪接突变等，其中65％是由单核苷酸突变引起。

血友病A的遗传诊断和产前诊断流程

目前采取的是长链PCR(LD-PCR)的方法进行检测；对于内含子22倒位检测结果阴性的病例，进一步进行内含子1倒位检测。若二者的结果均为阴性，则用直接测序法进行突变分析。

由于F8基因、外位点所提供的信息不同，推荐尽量使用基因内位点提供的信息。切忌使用F8基因单一位点尤其是基因外的位点进行基因诊断。

F9基因位于X染色体长臂末端（Xq26），基因为34kb，含有8个外显子和7个内含子，F9基因转录的mRNA长度是2.8kb。

因此，直接测序即可明确诊断。

产前诊断

目前据报道一般有1/3的家系为散发血友病家系，均应先进行基因诊断明确突变来自家系遗传还是自发性突变，可能原因如下：

患者母亲家系有血友病家族史，但家系成员一直未出现携带致病基因的男性患者;

患者母亲发生基因突变遗传给患儿或患者自身发生基因突变。

若散发家系的患者母亲外周血未找到基因突变，患者母亲可能存在体细胞/生殖细胞突变嵌合的情况，患者母亲仍能在再次生育时将致病基因突变遗传给下一代，仍需做产前基因诊断。

若血友病产前基因诊断无法获得明确结果，胎儿为男性时，可以抽孕妇23周脐带血检测其全套凝血因子活性作为参考。

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