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凝血因子的浓度预防应用是现代治疗严重血友病A死亡基础。对于儿童，及早进行预防作为初级或次级预防法已经成为大多数国家的金标准。对于成人，当儿童期进行初级或次级预防法时，成人应继续接受预防法来维持关节功能健康。初始数据显示已经存在晚期骨关节病变的成人患者可以从第三预防法中获益，而且出血事件显著降低，几乎完全清除关节病变，起效时间短。3月发表于《血液》杂志的一篇文章介绍了治疗血友病的最佳策略，医脉通对其进行编译，希望对大家有所帮助。

尽管目前的预防疗法非常有效，但是从长期来看并不能完全预防关节疾病。初级预防疗法中的关节病变已经发生了很多年，有的超过了十年。踝关节是这些患者发生的第一个也是影响最严重的一个关节，因此使用超声或核磁共振成像进行预后评估随访时可作为早期关节病变的指标。个体化疗法有望优化预后并使有效资源得到最佳利用，个体化疗法由个体化出血模式，骨骼肌系统状况，体力活动水平和取代的凝结因子药代动力学组成，最近个体化治疗包含了延长半衰期的新药。

血友病患者取得长期良好预后的关键是一种可以预防儿童和成人血友病关节出血的预防法。有效的预防法需要考虑可用资源（凝血因子浓度，低谷水平），出血诱因（活动水平，慢性滑膜炎，已经存在的关节病变），最重要的是可接受的出血数量，尤其是关节出血（图1）。根据可用资源，国家和治疗中心的治疗目标可能不同。在大多数理想的情况下，为了防止关节病变的出现，自发出血的数量应降至最低。

图一

关节病变的严重性反映了一种关节出血数量的累积记忆，由此反映了预防疗法的总体质量。患者一旦发生关节损伤，即使损伤关节不再发生进一步出血这种疾病进展也会伴随患者一生。因此，初级预防法应当旨在预防任何关节损伤。目前，关节损伤的早期诊断表现了日常影像学和临床诊断工具的困难。另外，初级预防法中的关节诊断发生非常缓慢，大约10年或10年以上。关节病变的微小变化和早期检测的限制妨碍了疾病的及时诊断和治疗行动。

根据患者的年龄和潜在情况，预防法和它们随后的出血预防有不同的目标，这是通过国际血栓症和止血法协会（ISTH）定义来体现的。根据这些定义，在缺乏关节疾病记录的情况下和临床出现二次明显关节出血之前和3岁之前，初级预防法应从儿童早期开始。通过这种方法治疗的患者可能一生都不会出现关节病变。

出现2次或2次以上的关节出血时应进行次级预防法，但是应当在身体检查和/或影像研究记录的关节疾病开始之前进行。这些患者可能已经有发生关节病变的显著风险。第三级预防法被定义为任何年龄段的患者发生关节疾病之后开始治疗。这些患者的目标包括减缓关节疾病的进展，降低疼痛和炎症，维持机动性，尤其是晚期关节疾病的成人血友病患者。

尽管初级预防法的范围比次级预防法的范围较小，但是预防法代表了大多数发达国家儿童治疗的金标准，成人的三级预防法最近才开始越来越多应用。

目前通过预防法改善的预后包括凝血因子浓度可用性的最佳利用和个体化疗法，不同患者的剂量，用药间隔，浓度类型不同，并考虑到不同患者的低谷水平和出血诱因。

早期开始进行预防是治疗儿童血友病最有效的方法。2岁之前进行预防的血友病儿童预后优于3-5岁或6-9岁进行预防的儿童。

一些欧洲国家的指南和建议都推荐及早进行预防。在过去的10年里，一些研究建议每周进行一次治疗。其基本原理是避免中心静脉的安置并解释不同临床表现，由此达到个体化治疗和成本效益最优化，或降低抑制剂形成的风险。

加拿大的初级预防法是开始每周一次治疗（50U/kg），根据出血次数从第一阶段加强至第二阶段——每周两次治疗（2次30U/kg剂量），第三阶段，每两天一次治疗（25IU/kg）。转换至第2阶段和第3阶段的患者中位年龄分别为4.1岁和9.7岁。进行观察时，这项研究中20%的患者仍使用最低剂量。对于这种疗法，治疗转变依赖于出血次数。为了评估这一疗法是否有效抵抗关节病变的发生，需要进行长期随访观察。

Kurnik等人展示的数据表明预防法的早期开始可能阻止抑制剂的形成。根据CANAL和RODIN研究中的观察，预防治疗组患者抑制剂的形成显著低于按需要治疗组患者。Kurnik等人一开始使用每周一次25IU/kg剂量的治疗，中位年龄为10个月。这种疗法的合理性是有规律的治疗，无出血事件时使用低VIII因子（FVIII）剂量，治疗期剂量加强，在开始的20-50天例，危险信号可能诱发FVIII的耐受性。预期首次严重关节出血发生时已经形成了耐受。

根据这种疗法，Baxter开始进行前瞻性早期预防免疫挑战（EPIC）研究。但是EPIC研究纳入19名患者之后就停止了，因为抑制剂发生率高。这一研究结束的原因是患者在跨国、多中心研究中难以遵守复杂的方案，而且这项研究对达到抑制剂显著降低的预期不切实际。

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