宜明细胞团队原创
1.年平均出血率显著降低了84%(p值0.)；年平均因子VIII（FVIII）的输注降低了99%(p值0.)；
2.全部参与者的FVIII年平均表达水平为42.9IU/dL；
3.超过两年的用药亚群试验数据显示：该组参与者的平均年出血率（ABR）为0.9，明显优于之前的研究；
4.BioMarin计划向EMA提交一年数据，并且计划向FDA申请提交两年数据。
BioMarin（纳斯达克：BMRN）1月10号公布关于Roctavian（valoctocogeneroxaparvovec，valrox，BMN）的全球3期GENEr8-1试验的积极顶线数据。Roctavian是一种基于AAV5的、用于治疗成人A型严重性血友病的试验性基因疗法。这是迄今为止基因治疗领域规模最大的3期试验，共招募名患者。该研究的所有参与者都接受了Roctavian单次输注，并接受了长达一年（或更长时间）的随访。
3期的GENEr8-1研究数据以及长达（平均）71.6周的随访结果显示：单次输注Roctavian后ABR降低了84%（rolloverpopulation;N=）。80%的参与者在治疗的第5周后无出血症状。Roctavian还显著降低了年FVIII的输注率，从每年.9（中位数.6）降低到2.0（中位数0.0)(p值0.)。
输注Roctavian的一年后，modifiedintent-to-treat（mITT）人群（N=）的平均内源性FVIII表达水平为42.9IU/dL。临床上没有出血症状，也没有FVIII输注。与1/2期研究相比，FVIII的表达量虽然缓慢地下降，但是仍可维持在可以止血的范围。mITT的一个亚群（N=17）给药至少两年之后FactorVIII从一年末的42.2下降到24.4IU/dL，仍具有止血疗效：年均ABR为0.9。
以下为BioMarin公开的数据：Table1:Mean/MedianAnnualizedBleedingRate(ABR)andFVIIIInfusionRateinPhase3GENEr8-1StudyRolloverPopulation(N=)fromWeek5ThroughWeek52atNov.CutOff
*IncludesonlyHIV-negativesubjectsdosed2ormoreyearspriortoNovdatacutdate.Oneparticipantwaslosttofollow-upat66.1weeksandwashenceforthimputedtohaveaFactorVIIIactivityof0IU/dLthroughweeks.
Figure1:Box-and-WhiskersPlot.
Roctavian的安全性总的来说，在3期的研究中，名患者表现出对单次输注Roctavian（6e13vg/kg）良好地耐受。无人产生FVIII的抑制因子，也没有血栓栓塞事件发生。有一名患者没有参加之后的随访。通过控制输液率，与输液有关的不良反应也有效地减轻了。
最常见的不良事件（AE）是谷丙转氨酶（ALT）升高（例，86%）。其他常见不良反应包括：头痛（51例，38%)、恶心(50例，37%)、天冬氨酸转氨酶（AST）升高（47例，35%）、关节痛（38例，28%）和疲劳（37例，27%）。2另外22名（16.4%）患者共经历了43次严重不良事件，所有SAE都得到了解决。
总的来说，在1/2期的研究中，Roctavian的安全数据与先前报告的保持一致，没有延迟发作的治疗相关事件。没有患者产生FVIII的抑制因子，没有患者退出研究。没有患者发生血栓事件。与Roctavian相关的最常见的不良事件发生得很早，包括短暂的输注相关反应和在肝功能测试中某些蛋白和酶水平呈短暂的、无症状的、轻到中度的升高，且没有长期的临床后遗症。
GENEr8-1研究描述全球性3期GENEr8-1试验评估了Roctavian（6e13vg/kg）与目前的标准FVIII的预防性治疗相比的优越性。所有参加试验的患者（n=）都有严重的A型血友病（FVIII因子活性≤1IU/dL），这些患者在数据截止时都接受了至少12个月的随访。
监管状况BioMarin正在与(FDA)合作，为治疗A型严重血友病的Roctavian基因疗法申请上市批准。美国FDA建议该公司完成第三阶段的研究，并提交所有研究参与者为时两年的随访安全性和有效性数据。此外，欧洲药品管理局(EMA)要求提交第三阶段研究中的一年数据，以告知利益风险评估。为了在EMA监管框架内完成这一提交，BioMarin撤回了MAA，并计划在年第二季度重新提交MAA的数据。
Roctavian获得了FDA的突破性疗法的认证；同时还获得FDA和EMA的孤儿药的认证。孤儿药认证旨在促进评估和开发具有诊断和/或治疗罕见疾病或疾病前景的产品。
1/2期剂量递增研究的描述1/2期剂量递增研究正在进行中，并对参与者进行长期的监控。在研究中，共有15例FVIII活性水平小于或等于1IU/dL的严重A型血友病患者接受单次Roctavian治疗，其中7例治疗剂量为6e13vg/kg，6例治疗剂量为4e13vg/kg。其他两名参与者接受了较低剂量的治疗，但没有达到治疗效果。
临床计划BioMarin在其治疗严重A型血友病的综合基因治疗方案中进行了多项临床研究。除了全球第三阶段GENEr8-1研究和正在进行的1/2期剂量递增研究外，该公司最近还开始招募参与者参加第三阶段b的单臂、开放标签的研究，以深入评估Roctavian的有效性和安全性。3b阶段Roctavian的剂量为6e13vg/kg，用于接受预防性皮质类固醇治疗的A型血友病患者。
BioMarin还针对体内已有AAV5抗体或者已有FVIII抑制因子的A型血友病患者进行了Roctavian（6e13kg/vg）1/2阶段研究，以评估其安全性和疗效。目前大约10名参与者参与。
StevenW.Pipe博士说:“这是首个在基因治疗试验中显示ABR优越性的统计证据。这些数据让我们充满信心，这个开创性的替代疗法使我们离满足血友病患者的医疗需求更近了一步。”Steven是密歇根大学儿科学病理学教授、LaurenceA.Boxer教授、特殊凝血实验室的医学主管、他是小儿血友病和凝血障碍计划的医学主管，也是3期试验的研究员。他说：“这个数据集为Roctavian治疗A型血有病增加了更多的科学和临床数据，并创造了一种新的治疗范式的可能性。
StevenW.Pipe,MD,ProfessorofPediatricsandPathology,CoagulationDirector,SpecialCoagulationLaboratoryLaurenceA.Boxer,MDResearchProfessorofPediatricsandCommunicableDiseasesDepartmentofPathologyMichiganMedicineattheUniversityofMichiganandinvestigatorinthePhase3study.BioMarin全球研发总裁HankFuchs博士说：“在过去的七年里，我们进行了严格的科学研究和临床项目，旨在解决严重A型血友病患者未得到满足的医疗需求。血友病社区几十年以来所渴求的正是我们正在努力推进的、这个充满希望的治疗A型重症血友病的基因疗法。这些数据让我们非常的关心鼓舞，我们期待与监管当局、临床医生以及血友病患者合作，进一步理解这个基因疗法的潜力。”
HankFuchs,M.D.,PresidentofWorldwideResearchandDevelopmentatBioMarin
GuyYoung医院止血和血栓形成项目主任兼南加州大学Keck学院儿科教授(临床学者)。他说：“尽管已经证明因子替代疗法是一种安全、有效的血友病治疗方法。但该方法不能完全预防关节疾病，另外反复的静脉输液也给患者和家庭带来严重的负担，患者会因为害怕出血而限制重要的日常活动。然而新的治疗方法，如基因治疗，达到了完全预防出血以及随后的关节损伤的预期，而且无需反复输注，从而极大地提高患者的生活质量。”
GuyYoung,M.D.,Director,HemostasisandThrombosisProgramatChildrensHospitalLosAngelesandProfessorofPediatrics(ClinicalScholar),KeckSchoolofMedicineofUniversityofSouthernCalifornia.
关于Roctavian和HemophiliaARoctavian是一种实验性基于AAV5基因疗法，目前正在监管审查中，用于治疗严重的A型血友病。
A型血友病是一种因缺乏凝血因子VIII（FVIII）而引起的遗传性疾病。它是最常见的血友病类型，多发生在男性，男性中的发病率为千分之一。先天血友病患者很少或根本不产生凝血因子。血友病最常见的类型为A型和B型。A型血友病患者缺少FVIII或其水平较低。B型血友病患者缺少FIX或水平较低。因为凝血因子的缺乏，血友病患者往往会发生自发性出血事件，导致进行性和关节损伤。
目前，大多数严重A型血友病患者的标准护理是每周三次静脉注射预防方案。然而即使采取预防措施，许多患者仍会发生自发性出血事件，这对他们的生活质量产生重大影响。
关于BioMarinBioMarin是一家全球生物技术公司，专注于开发和商业化创新疗法，以治疗严重和危及生命的罕见和/或极罕见的遗传性疾病。该公司的投资组合包括六个商业化产品和多个临床和临床前候选产品。
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