早发性癫痫性脑病（earlyinfantileepilepticencephalopathy，EIEE）是指一组在婴幼儿期起病的难治性癫痫，由于频繁的癫痫发作或发作间期癫痫样放电，导致严重认知和行为障碍，同时基因突变本身也可导致患儿精神运动发育迟缓。

OMIM数据库已收录的EIEE亚型有84型（截止.3.20），其致病基因包括离子通道类基因（如Na+通道相关的SCN1A、SCN2A等），在临床中较为常见；还包括神经递质受体类基因（如GABRA1、GABRB1等）、神经发育相关基因（如SPTAN1、TBC1D24、D0CK7）、信号转导相关基因（如ARHGEF9、PLCB1）以及线粒体能量代谢相关基因（SLC25A12、GUF1）等。

近期OMIM数据库新增EIEE84型，关联基因为UGDH，该基因编码的蛋白为尿苷二磷酸-葡萄糖6-脱氢酶（UDP-glucose6-dehydrogenase），可将UDP-葡萄糖转化为UDP-葡萄糖醛酸，从而参与透明质酸、硫酸软骨素和硫酸乙酰肝素等糖胺聚糖的生物合成。这些糖基化化合物是细胞外基质的常见成分，可能在信号转导、细胞迁移以及肿瘤生长和转移中发挥作用。现已知糖基化缺陷与多种罕见的人类遗传疾病相关，其中大多数影响到中枢、外周神经系统。

疾病表型

目前OMIM数据库中尚未收录该疾病表型，根据其参考文献[1]，UGDH致病突变的患者核心症状一致，均有明显的发育迟缓、中度至重度智力落后、癫痫、轻度畸形和运动障碍。

面部异常

人中短而扁平、耳垂向外突出、上睑下垂、或睑裂，虽然轻微，但经常出现。

图1.部分患儿的面部特征[1]

神经系统

大多数患者患有严重的癫痫，从新生儿发育性癫痫性脑病到婴儿期发育性癫痫性脑病（27例，占90％），其中16例（53％）患有婴儿痉挛。

运动系统

所有患者都有严重的运动障碍并伴有轴性低张力，而一些患者表现为肢体痉挛（43%）、肌张力障碍（17%）、共济失调、舞蹈病和震颤，这些通常在癫痫发作之前出现。30例中有24例（80%）出现吞咽困难，其中12例需要胃造瘘管喂养。

MRI和脑电图检查

脑电图（EEG）异常明显，新生儿期出现阵发性抑制模式，痉挛患儿出现高度节律失常，儿童期出现局灶性和（或）广泛性棘波复合波。表型严重的患者中发现髓鞘延迟和脑室扩大，这可能是由于大脑和小脑萎缩引起。

图2.部分患儿的MRI[1]

治疗

30例UGDH突变患儿中，有两例被诊断为发育性癫痫性脑病，因丙戊酸治疗而得到控制；其他的患儿中仅一例疑似因生酮饮食缓解症状，剩余患儿抗癫痫治疗均无效。

讨论

EIEE84的致病基因UGDH编码的尿苷二磷酸-葡萄糖6-脱氢酶参与糖胺聚糖的生物合成过程，而EIEE83的致病基因UGP2也与该通路相关。

图3.Aminosugarandnucleotidesugar代谢通路图（局部）图中标红的两个酶相关基因分别为UGDH(1.1.1.22)和UGP2(2.7.7.9)来源：KEGG

研究者认为，UDP-GLcA作为UGDH的主要产物，其水平的下调可能会引发一系列继发性疾病，导致神经发育迟缓和脑病。其中一个支持证据就是通路上游催化酶UGP2的基因纯合突变也会导致严重的发育性癫痫性脑病。

在过去的十几年中，随着研究的不断深入，我们对早发性癫痫性脑病的病因和病理生理机制认识不断深化，根据已有数据库及文献，对EIEE亚型基因与表型关系整理如下：

参考文献：

[1].HengelH,Bosso-LefèvreC,GradyG,etal.Loss-of-functionmutationsinUDP-Glucose6-Dehydrogenasecauserecessivedevelopmentalepilepticencephalopathy[J].Nature