本文由首都医科医院血液肿瘤中心李培敬翻译，吴润晖审校，本文已经发表在《儿科学大查房》年第六期。
引言
血友病A（FⅧ缺乏）和血友病B（FⅨ缺乏）是最常见的严重的先天性凝血因子缺乏病。血友病A更常见，在出生男婴中发病率为1/，而血友病B为1/。血友病在所有人类种族中都有发生，无地域或人种差异。尽管血友病最初的症状可能是易擦伤和过度黏膜出血，但其典型的出血症状是严重软组织出血和关节积血。当儿童意外出血时，要考虑到其他出血性疾病。FⅤ、FⅦ、FⅩ、FⅠ、FⅧ和纤维蛋白原因子的缺乏可表现为出血或凝血的实验室检查结果异常。血管性血友病是由冯·维勒布兰德因子（VWF）缺乏引起，该因子由血管损伤部位的内皮细胞释放。因为有3个亚型，故各型之间的严重度和遗传方式不同，各型临床症状亦不同，从轻度的黏膜出血到关节积血。如果出血障碍为获得性的，则要考虑营养缺乏病（尤其是维生素K缺乏病）或伴发性疾病（弥漫性血管内凝血或肝病）。血小板异常——数量或质量异常，表现为皮肤黏膜出血。在评价疑似血小板病时，应考虑到影响血小板功能的药物或系统性疾病。
出血及凝血基础
凝血系统的主要功能为，在维持血管系统畅通的同时保持血管内皮的完整性。在凝血系统基本状态下无血栓形成，这主要有两个原因：凝血因子以无活性形式在血液中循环和内皮细胞非血栓源性。内皮损伤可引起内皮下易栓成分的暴露和启动止血机制。血液凝固的经典途径已被以细胞为基础的凝血模型取代，在该模型中，组织因子（TF）、血小板和凝血酶在启动、放大和传播凝血块的形成中起关键作用（见图1）。
止血涉及血小板和血管壁的复杂相互作用，在低切应力（静脉）主要由胶原介导，而在高切应力（动脉）主要由VWF介导，它们均是使血小板黏附到血管壁的桥梁上，并将凝血蛋白锚定在活化血小板表面的磷脂位点上，最终导致纤维蛋白原被凝血酶酶解为纤维蛋白单体。
凝血过程通常在内皮下TF暴露后发生，TF与循环中活化的（a）FⅦ结合，形成TF-FⅦa复合物，它分别将FⅩ和FⅨ活化为FⅩa和FⅨa。FⅩa将凝血酶原（FⅡ）转化为凝血酶（FⅡa）。带有TF的细胞表面生成了数皮摩尔FⅡa，FⅡa从携带蛋白VWF上释放FⅧ，并将FⅧ活化为FⅧa。凝血酶也可活化血小板，暴露负电荷磷脂膜，该磷脂膜能结合凝血蛋白（包括之前在带有TF的细胞表面生成的FⅨa）。FⅨa和辅因子FⅧa、钙离子及磷脂形成因子X活化酶复合物，该复合物募集FⅩ并将其活化为FⅩa。FⅩa与钙离子和磷脂形成凝血酶原活酶复合物，该复合物将大量凝血酶原转变为凝血酶，然后纤维蛋白原又被凝血酶转化成纤维蛋白单体。凝血酶也能活化FⅩⅢ和纤维蛋白溶解抑制物，前者使纤维蛋白单体交联以形成稳定的血凝块，后者则能防止血凝块的降解，二者共同增强血凝块的稳固性。
从理论上考虑，凝血的经典或瀑布模型有助于理解血浆凝血酶原时间（PT）和部分凝血活酶时间（PTT）的检查结果，PT和PTT可被用作筛查工具以评价出血或有出血倾向的患者（见表1）。内源性凝血系统包括FⅫ、FⅪ、FⅧ和FⅨ，前二者与高分子激肽原和前激肽释放酶形成接触途径。外源性凝血途径由TF和FⅦ组成。共同途径包括FⅩ、FⅤ、凝血酶和纤维蛋白原。
遗传学
编码FⅧ和FⅨ的基因位于X染色体长臂。血友病A和血友病B是一组遗传性凝血（障碍）性疾病，属于特有的X连锁隐性遗传方式。血友病父亲的女儿均是携带者，而儿子均不受影响。此外，携带者母亲的儿子的患病率为50%，而女儿成为携带者的可能性为50%（见图2）。
基因突变会导致蛋白表达大量减少和（或）蛋白活性降低。大约5%~10%的血友病A和40%~50%的血友病B患者的蛋白功能失常，具体表现为蛋白活性下降而数量正常。超过种因子8或因子9的突变已被归为临床血友病病因。由于有很高的自发性突变率（几乎1/3的病例），因此即使家族史阴性，对于有出血或PTT延长的新生儿也要考虑血友病的可能性。通过X染色体的失活作用，患有Turner综合症或有X染色体镶嵌现象的女性可能会发生出血障碍，并继发FⅧ或FⅨ活性降低。
病理生理学
FⅧ或FⅨ水平或活性降低会引起凝血功能障碍。在无血友病的患者中，FⅧa和FⅨa连结到活化血小板表面形成凝血活酶复合物，继而形成纤维蛋白凝块。由于FⅧa和FⅨa都是形成凝血活酶复合物的必需因子，故任一因子功能障碍所导致的临床表现都是相同的。
疾病分类和临床特征
疾病分类基于剩余因子的水平，这与出血症状相关（见表2）。按照惯例，每一因子的活性百分数均基于世界卫生组织的标准。按这一标准，1mL正常血浆要有1IU/dL的各因子活性。通常认为正常血浆有%活性，但实际上正常人的最低限度值是50%。轻度血友病被定义为因子活性水平达5%~40%以上，其与大创伤或手术的出血相关。中度血友病被定义为因子活性水平达1%~5%，其与轻度创伤或小手术可能引起出血相关。重度血友病被定义为因子活性少于1%，其与常发生自发性出血相关。
致病的凝血因子不能透过胎盘屏障，因此，尽管很罕见，但宫内出血也可能发生。在新生儿时期，50%的患有重度血友病的男婴会在包皮环切术时出血不止。遇到新生男婴出血，尤其在静脉切开术后或包皮环切术时，儿科医师应考虑血友病可能。发生颅内出血时一定要排除潜在病因——血友病。多数（90%）重度血友病患者会在出生第一年内发病，尤其在蹒跚学步时。血友病常见症状为易擦伤或肌肉内血肿，但关节空隙内的出血或关节积血是血友病的标志。大关节包括膝关节、肘关节、踝关节、肩关节、腕关节和髋关节，按照使用频率递减的顺序而依次被累及。随着关节积血的其他特征（发热、肿胀、疼痛及活动范围受限）的进展，年长儿童会诉及烧灼或麻刺感。如果治疗得当，疼痛会在8~12h内减轻。某一特定关节或“靶关节”的反复出血症状常会进一步加重。
尽管血友病可能表现为任何形式的出血，但应着重考虑三类威胁生命的出血症状。第一类是颅内出血，它是血友病患者的主要死亡原因。尽管颅内出血可能是自发的，但患者通常都有轻微外伤史。对于任何被怀疑颅内出血的血友病患者，应当在进行诊断性检查前给予治疗。第二类是髂腰肌出血。大型出血可能伴发髂腰肌出血，这类出血很少有症状。可能患者会主诉腹股沟区隐痛，但体格检查却仅发现髋关节屈曲、内旋。由于大量出血可能流入腹膜后腔而无明显症状，故患者可能发生威及生命的低血容量性休克。最后一类出血发生在颈部，咽后空间被血肿扩大，使气道阻塞。
实验室检查
血友病使PTT延长，然而PT、出血时间和凝血酶时间均正常。重度血友病PTT可能比参考值延长2~3倍。一项混合性研究指出，当血友病患者的血浆与含所有凝血因子的正常人血浆混合后，PTT应当正常。如果在混合实验中PTT不能正常，则要怀疑抑制物（见并发症部分）的存在，并用Bethesda检测方法对抑制物定量。
通过羊膜腔穿刺术和绒膜绒毛取样获取细胞，对这些细胞进行染色体分析以进行产前诊断，这种方法是可行的。尽管无需常规进行产前诊断，但是对于有携带者家族背景的男性胎儿有必要进行遗传指导。
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