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本研究建立的群体PK模型，提供了对全年龄阶段的无抑制物血友病A患者进行PK预测所需的先验信息，首创性地结合贝叶斯预测，从而达到准确的个体化PK评估；
群体PK模型，在保证预测准确性的前提下，将PK预测的血液采集方案从原本的10-11个样本，减少到2-3个样本，提高了临床可行性，极大程度上改善了患者的依从性。
随着医学技术发展和血友病治疗领域的革新，因子替代治疗已经发展到当前的根据药代动力学（PK）指导个体化因子用量的新时代，如何精准的进行个体PK评估，成了临床实践中的一大难题。传统方式进行的PK评估需要采集10-11个输注前后的血样，不论对于患者还是对于提供治疗的医护人员来说，都存在巨大的挑战：从患者的层面，5个半衰期的洗脱期后在72小时内连续反复的静脉穿刺抽血，会增加患者出血风险，进而依从性下降；而对于临床医护，采血频率之密集增加医护工作量，并可能造成错过相应的采血时间，从而导致血液样本所提供的PK参数信息准确性下降，直接影响治疗方案的制定。
群体PK（popPK）模型结合贝叶斯预测的PK预估方式应运而生。今天给大家介绍的这篇发表在年BLOOD杂志上的研究——《重组因子VIII的群体药代动力学：药代动力学与年龄和体重的关系》1，主要阐述了针对无抑制物的血友病A患者FVIII的群体PK模型的建立过程，以及其科学性和准确性，并运用该模型描述了PK参数特点和年龄、体重的关系，进一步论证了传统PK计算公式结合年龄和体重，可能会导致PK参数的误判，而popPK模型结合贝叶斯预测才是更加科学准确的PK评估方式，为PK指导的个体化治疗新时代出奇制胜的秘密武器。
首先，该学者以往运用相同数据进行的FVIII的PK研究显示，儿童的PK参数特征相比于成人而言，其体内回收率较低，根据体重校准的清除率(CL)较高，半衰期(T1?2)较短2。这会导致在临床实践中无法直接将儿童和成人患者的体重和年龄代到同一个PK计算公式中得出相对准确的FVIII的PK预测数值。
其次，在采血方案上，许多传统的研究设计中，特别是对于儿童的PK研究，采用的是减少血样的方式，既往的研究也已经证实了在使用传统PK计算公式的前提下，儿童应用的减少血液样本的采样策略（1个输注前，4个输注后血液样本）对比于全血液样本的采样策略（1个输注前，10个输注后血液样本），可能会对一半的中位回收率和半衰期的差异造成影响2。这将造成不同试验设计的不同人群间无法进行直观比较或进行研究数据的整合。
PopPK模型可以很好的解决上述问题。PopPK建模是结合了协变量模型和统计模型的PK模型，可同时适用于所有患者的各个时间点的FVIII浓度特征的描述。协变量模型描述了PK参数和患者特征之间的关系；统计模型描述人群间及个体内的PK差异，以及由生物多样性、测量误差和模型与数据拟合误差引起的剩余方差。PopPK模型非常适用于多项研究方案中的PK数据的结合。因此，该模型的应用可将采血策略的差异对预估PK参数的影响降至最低。此外，从popPK模型中获得的信息可用于简化临床实践的采血流程。
?PopPK模型的优越性和科学性在此前已有小范围的研究数据支撑。该既往的研究证实，基于popPK模型和贝叶斯预测，几种减少样本的方案（7样本，3样本和1样本）提供的PK参数的预测信息和全样本（10样本）所提供的信息基本一致。即使是一个样本的方案，也可以提供相对准确的预测信息，证实了popPK模型的稳健性3。
基于以上成功经验，此次建模采用了更大样本的PK数据集，来自先前治疗过的重度血友病A患者的临床试验中的名10-65岁成人/青少年的个完整PK数据集(10个输注后样本)，52个1-6岁儿童的减少采样数据集(4个输注后样本)，该模型是在SAS9.13软件(NLMIXED过程)中使用非线性混合效应建模和一阶积分近似方法(NLMIXED过程)建立的，它是以一种循序渐进的方式建造的。本文中描述了模型逐步开发的过程，使用对数似然值(-2LL)和观测值与预测值的图形来评估每个连续模型描述数据的能力，最终得到的数据描述能力最佳的popPK模型是一个带有附加残余方差模型的两室模型，即表1中所描述的模型7。在模型预测值和FVIII水平观察值之间有很好的一致性。（图1）
?表1.使用对数似然值模型构建步骤的摘要
?较低的值表示较好的模型(3.85个单位的变化即有显著意义，P=0.05)；因此，模型7是最终的模型。*模型中的估计参数个数。?个体间方差。
图1.观测到的FVIII浓度和模型预测的个体FVIII浓度的线性关系。(A)线性比例。(B)对数比例
名10~65岁患者的体重调整后CL的频率分布如图2所示，呈对数正态分布。图中的单峰高斯分布也表明，不伴有抑制物的血友病A患者不能被单纯分成FVIII分解代谢“慢”和“快”的人，大多数患者的清除率在中位清除率的区间附近集中分布。
图2.名青少年/成人患者的个体化预估的清除率(mL/h/kg)的对数正态分布
图3A-B是以个人的单一或重复PK评估为基础的趋势曲线，显示了CL和T1/2与年龄之间的函数关系。由于纳入同一研究的人群年龄和体重的跨度有限，这一关系在以往的研究中鲜有描述。如图显示，FVIII体重调整过的CL在生长发育期间显着下降，并在成年期继续略有下降。与CL负相关的T1/2随年龄变化趋势则相反。在中位年龄38岁，70公斤体重标准的成人，清除率典型值将为3.1mL/h每公斤体重，半衰期的典型值为13小时。
图3.个体化预估的PK参数值。FVIII作为年龄的函数。(A)清除率和(B)半衰期。趋势曲线是针对每个年龄段的具有理想体总的典型人群绘制的
基于以上结论可知，单纯利用患者的体重、年龄准确估算个体化PK参数，可能会因为个体间的差异的存在导致PK参数的误判。
?图4显示了根据常规的PK计算和当前的popPK预测，利用4或10个输液后FVIII值估计10-65岁患者的回收率(每IU/kg提升的IU/dL)和半衰期。从回收率情况来看，图4A示，以减少采样计划从1小时FVIII水平计算得出的回收率值，比完整采样方案观察到的最高FVIII水平计算出来的回收率值要低。相反，使用popPK模型预测的全样本和减少样本的(剂量/分布体积；图4B)在回收率呈密切相关的趋势。关于半衰期(图4C-D)，使用popPK模型对全抽样和减少抽样的半衰期进行估计，其一致性要比运用线性回归方法计算出来的两组之间的半衰期的一致性更优。所以，无论对于回收率或半衰期，使用popPK模型预估方式，在全样本和减少样本预测PK值之间的拟合程度上均要优于传统估算方式。
图4.10-65岁患者回收率(每IU/kg提升的IU/dL)和半衰期(T1?2；小时)估计值的比较，使用输注后10(y轴)和4(x轴)样本值获得。线性关系如图示。(A)根据剂量和第一份血样的值计算回收率(R2=0.)。(B)模型预测的回收率，根据剂量和popPK模型估计的中心分布体积(V1)计算得出(R2=0.)。(C)由线性回归估计的T1?2(R2=0.)。(D)由popPK模型估计的T1?2(R2=0.)
?另一方面，传统的PK评估方式，要求在减少采样的计划中，尽量在1小时内采集第一个样本，因为第一个样本的数据会直接影响回收率的计算；但对popPK模型来说，运用不同时间点的数据来预估V1（以及回收率）几乎不会产生影响。尽管ISTH指南允许使用1小时的样本来评估儿童的回收率，但获得的FVIII峰值水平若低于实际值（已达峰值并处于下降期），可能会对回收率的数据造成低估；而运用popPK模型则不会产生这样的差异。因为popPK和贝叶斯预测程序可使用患者的既往因子输注剂量和输注前的FVIII水平作为输入数据，所以不需要“洗脱期”(即不需要中断治疗)。
?本研究建立的popPK模型呈现的群体参数值提供了对全年龄阶段的无抑制物血友病A患者进行PK预测所需的先验信息，结合贝叶斯分析的方式，可以为各年龄段患者提供个体化的PK预测，大大减少了传统血样采集方案的繁琐步骤带来的不便捷，患者可以通过有限的血液样本达到准确PK评估的目的，将更有助于有针对性地制定患者的个体化预防计划。PopPK模型结合贝叶斯预测的方式，无需洗脱，仅2~3次的稀疏采样，真正使得血友病患者监测和治疗方式的进入了崭新的时代。
参考文献：
1.Bj?rkman,etal.Populationpharmacokineticsofre
