患者冀××，女，27岁。

停经38+6周，要求住院待产。

现病史

患者既往月经规律，经期3天，周期28天，末次月经-08-29。停经30天曾感冒，无发热。停经50天自测尿hCG（+），诊断早孕，因阴道少量流血，医院以先兆流产住院治疗一周，期间予以黄体酮肌注、血浆静滴、地屈孕酮口服治疗（具体不详）。无恶心等早孕反应。孕4月余始觉胎动，腹渐膨隆，医院定期做产检。孕5月前间断鼻出血数次，量少，未诊治。孕5月曾多量鼻出血一次，自行压迫止血愈。医院产检发现轻度贫血，予以铁剂间断口服治疗。孕6月开始间断牙龈出血，量少，未诊治。于一周前患者受凉后出现鼻塞、流涕，无咳嗽、咳痰，自服头孢类药物5天（具体不详），自觉症状缓解。今要求终止妊娠入院。门诊以“孕38+6周1/0ROT、血管性血友病”收住。患者自发病以来精神、体力可，食欲食量可，睡眠可，大小便正常。体重较前增加19Kg。

既往史

患者自幼摔伤后易致皮肤瘀斑，持续十余日方消退。4岁开始反复鼻出血、牙龈出血，量少，曾医院行骨髓穿刺检查2次结果均未见异常。于年9月患者医院洗牙后出现牙龈持续出血，查凝血功能异常，予以凝血VIII因子输注2次治疗，医院诊治。于年11月医院行双眼皮成形术，手术顺利，术中出血少。于年患者因左眼上医院就诊，检查后诊断血管性血友病（具体不详），未治疗。于年再次因左眼上医院就诊，术前予以VIII、血浆、冷沉淀输注纠正凝血功能。手术顺利，术后10日患者左眼伤口感染、出血，血肿形成，医院行血肿清除术，并予以血浆输注。术后20医院行第二次整形手术，术后至今左眼上睑仍有轻微下垂。年患者医院诊断甲状腺功能减退症，予以左旋甲状腺素片ug/天治疗，怀孕后减至50ug/天、25ug/天间隔服用至今。

个人史

生于陕西省汉中市，无疫区、疫情、疫水接触史，无吸烟、饮酒史，配偶健在，无子女。月经史：初潮13岁，3天/28天，-08-29，月经周期规则，月经量中等，颜色正常，无血块、无痛经。27岁结婚，配偶体健，妊娠1次，生产0次。

入院查体

体温：36.3℃，脉搏：72次/分，呼吸：21次/分，血压：/60mmHg。全身皮肤黏膜无皮疹及瘀点、瘀斑。心肺听诊未及异常。腹膨隆。专科检查：宫高：35cm，腹围：cm，胎方位ROT，胎心音次/分，无宫缩，先露高浮，宫颈管未展平，宫口未开。骨盆外测量：24-28-21-09cm。

辅助检查

产科B超（-05-24医院）：胎位：右枕后位；双顶径：8.8cm；腹径：9.6x8.8cm；股骨长：7.0cm；胎心搏动规律，次/分钟。胎盘位于子宫前壁，功能II级，厚度3.2cm。羊水指数10.5。胎儿脐绕颈一周。

凝血因子全套（-05-11医院）：凝血因子II.0%，凝血因子V14.3%，凝血因子VII.0%，凝血因子VIII10.3%，凝血因子IX82.4%，凝血因子X.2%，凝血因子XI67.5%，凝血因子XII88.8%。

血凝全套（-05-11医院）：凝血酶原时间15.8s，活化部分凝血活酶时间69.6s，纤维蛋白原含量3.54g/L，凝血酶时间17.8s，D-二聚体0.70mg/L，纤维蛋白原降解产物（血浆）1.43ug/ml，凝血酶原活动度48.3%，PT国际标准化比值1.4。

血常规（-05-29医院）：白细胞计数9.26×10E9/L，血红蛋白g/L，血小板计数×10E9/L。

诊疗经过

李雯慧住院总医师：

患者停经38+6周，要求住院待产入院。查体：体温：36.3℃，脉搏：72次/分，呼吸：21次/分，血压：/60mmHg。全身皮肤黏膜无皮疹及瘀点、瘀斑。心肺听诊未及异常。腹膨隆。专科检查：宫高：35cm，腹围：cm，胎方位ROT，胎心音次/分，无宫缩，先露高浮，宫颈管未展平，宫口未开。骨盆外测量：24-28-21-09cm。辅助检查：产科B超（-05-24医院）：胎位：右枕后位；双顶径：8.8cm；腹径：9.6x8.8cm；股骨长：7.0cm；胎心搏动规律，次/分钟。胎盘位于子宫前壁，功能II级，厚度3.2cm。羊水指数10.5。胎儿脐绕颈一周。凝血因子全套（-05-11医院）：凝血因子II.0%，凝血因子V14.3%，凝血因子VII.0%，凝血因子VIII10.3%，凝血因子IX82.4%，凝血因子X.2%，凝血因子XI67.5%，凝血因子XII88.8%。血凝全套（-05-11医院）：凝血酶原时间15.8s，活化部分凝血活酶时间69.6s，纤维蛋白原含量3.54g/L，凝血酶时间17.8s，D-二聚体0.70mg/L，纤维蛋白原降解产物（血浆）1.43ug/ml，凝血酶原活动度48.3%，PT国际标准化比值1.4。血常规（-05-29医院）：白细胞计数9.26×10E9/L，血红蛋白g/L，血小板计数×10E9/L。

目前诊断：1.孕38+6周1/0ROT2.血管性血友病3.甲状腺功能减退症4.上呼吸道感染5.完全性右束支传导阻滞

贺艳丽主治医师：

根据患者病史、查体及超声结果诊断考虑1.孕38+6周1/0ROT2.血管性血友病3.甲状腺功能减退症4.上呼吸道感染5.完全性右束支传导阻滞。其化验检查符合血管性血友病诊断标准，且患者既往输注凝血因子后凝血功能明显好转，均符合该疾病特点，患者及家属要求终止妊娠，由于该疾病存在颅内出血或其他脏器大出血而危及生命之可能，应充分告知患者及家属病情及风险，下病重。

刘朵朵主任医师：

结合患者病史及检查结果考虑患者目前诊断明确，为血管性血友病（vWD）。vWD妇女可以正常妊娠，但流产率偏高，为10%-20%。妊娠早期的自然流产或人工流产可能引起出血过多。由于在妊娠中晚期血浆vWF浓度有生理性增高，分娩后当天的出血一般正常，但有15%-18%的产妇可能发生产后出血。对于该患者既往曾于外院多次行双眼皮成形术，术后曾出现伤口渗血不止、血肿形成的情况，故对于分娩方式的选择需谨慎。应向患者及家属详细告知各种分娩方式的利弊及风险。无论选择何种方式，现均应予以冷沉淀凝血因子输注纠正凝血功能。

陈必良主任医师：

同意上述意见，考虑该患者诊断明确。血管性血友病是由于血浆中vWF含量减少或缺如所致的遗传出血性疾病。临床表现以皮肤瘀点、瘀斑、紫癜、黏膜出血，特别是牙龈出血和鼻出血最常见。女性患者常有月经过多，妊娠早期易发生流产，且也可引起大出血。孕期血浆vWF、VIII因子和IX因子水平升高，在晚孕期达到高峰，产后迅速下降，因此，患血管性血友病的妇女可耐受妊娠，但产后容易发生大出血。大约20%的血管性血友病患者在产后24小时内开始出血，较一般人群（4%）高，另有20%的患者在产后几天甚至几周发生出血，而一般人群仅为1.3%。血管性血友病的治疗目的是纠正其延长的出血时间和FVIII:C，将血浆中的vWF和FVIII：C提高到正常水平。可予以血液制品和替代品：如鲜血、新鲜冷冻血浆、冷沉淀物及因子VIII浓缩物。可以预防或治疗性予以VIII因子、vWF，也可应用重组VIII因子及新鲜血浆。该患者给予血浆及冷沉淀后凝血功能好转，说明治疗有效，患者及家属要求剖宫产终止妊娠，向其详细告知手术中、手术后可能发生的风险及意外，术中输注冷沉淀，仔细止血、予以欣母沛有效的促进子宫收缩，预防产后出血的发生。

治疗经过

患者于-06-02在全麻下行子宫下段剖宫产术，术中出血ml，术后24小时出血ml，术后给予促宫缩、补液、预防感染等治疗，术后3天出院，伤口愈合良好，无血肿形成。

讨论

血管性血友病亦称为vonWillbrand病（vonWillbranddisas,vWD）,于年由芬兰医生EricvonWillbrand首先报道。表现为明显的皮肤黏膜出血，但深部组织出血少见；患者出血时间延长而血块退缩正常，不同于血友病或血小板无力症。vWD是临床上常见的一种遗传性出血性疾病，其发病机制是患者的血管性血友病因子（vonWillbrandfactor，vWF）基因突变，导致血浆vWF数量减少或质量异常。

国外报道vWD发病率约为千分之一。

vWF是一种重要的血浆成分。vWF在止血过程中主要有两种作用：①与血小板膜GPⅠb-Ⅸ复合物及内皮下胶原结合，介导血小板在血管损伤部位的黏附；②与因子Ⅷ结合，作为载体具有稳定因子Ⅷ的作用。此外，vWF也能结合GPⅡb-Ⅲa，参与血小板的聚集过程。正常人血浆vWF浓度约为10mg/L。在内皮细胞受刺激或损伤以及集体处于应激状态时，血浆vWF水平升高。vWF及某些止血与纤溶成分都是血栓性疾病的独立危险因素。相反，当vWF基因发生缺失、插入点突变、剪切点替换或提前形成转录终止信号时，导致血浆vWF量有显著减低或有质的缺陷，不能完成其正常的止血功能时，即为vWD。

vWD多为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传，男女均可患病。患者有皮肤黏膜出血的倾向，以鼻衄与牙龈出血最常见，这与血友病以关节及软组织出血为主的临床表现有很大不同。女性患者常有月经过多或分娩后大量出血。由于vWD的类型不同，临床症状轻重不等。轻者（1型）仅有月经过多，在拔牙或其他小手术后出血不止，或在家系调查时才被发现；2型出血危险为中度；重症（3型）患者出血明显，也可像血友病那样发生自发性关节与肌肉出血。家族中不同成员的出血表现及严重者也不相同。患者的出血倾向可能随着年龄增加而减轻。

1.血象：红细胞，白细胞，血小板计数及形态正常。

2.出血时间延长或阿斯匹林耐量试验阳性。

3.活化的部分凝血活酶时间延长或正常。

4.血小板粘附率降低或正常(64.2%±8.3%)。

5.因子VIII凝血活性测定降低或正常。

6.vWF抗原(vWF：Ag)减低或正常。

7.血管脆性试验阳性。

1.家族史：有或无家族史，有家族史者符合常染色体显性或隐形遗传规律。2.临床表现：临床有黏膜、皮肤、内脏出血或月经过多史、创伤、手术时可有异常出血史，少数患者可有关节腔、肌肉或其他部位出血现象。

3.实验室检查：血小板计数和形态正常；出血时间延长或阿司匹林耐量试验阳性；血小板粘附率降低或正常；APTT延长或正常；因子VIII凝血活性（FVIII：C）降低或正常；vWF：Ag减低或正常；必须排除血小板功能缺陷性疾病。

血小板型（假性）血管性血友病：是一种血小板缺陷疾病与血管性血友病临床表现相似。血浆中缺乏大的VWF多聚体，低浓度瑞斯托霉素可以增强瑞斯托霉素增强的血小板聚集，往往存在不同程度的血小板减少。临床上，这些患者主要表现为粘膜出血。假性VWD存在GPIb链的突变。

1.与所有出血性疾病进行鉴别。

2.肝功能异常诱发出血：维生素K缺乏相关的出血与肝衰竭相关出血最佳的鉴别方法是测定凝血因子V的含量。因子V是由肝脏合成，不依赖维生素K。重症肝病患者，因子V和维生素K依赖的凝血因子全部减低；而维生素K缺乏症患者，因子V的水平正常。

3.其他疾病的鉴别诊断：

诊断

PT

PTT

出血时间

血小板计数

血管性血友病

不受影响

延长

延长

不受影响

维生素K缺乏和关节痛

延长

正常或轻度延长

不受影响

不受影响

贫血

不受影响

不受影响

延长

不受影响

血小板减少

不受影响

不受影响

延长

延长

晚期肝功能衰竭

延长

延长

延长

延长

早期肝功能衰竭

延长

不受影响

不受影响

不受影响

血友病

不受影响

延长

不受影响

不受影响

弥散性血管内凝血

延长

延长

延长

延长

阿司匹林

不受影响

不受影响

延长

不受影响

（1）替代疗法：在vWD患者有出血时，替代疗法是制止出血的主要措施。可使用制剂有鲜血、新鲜冷冻血浆、冷沉淀物、因子VIII浓缩物。

新鲜冷冻血浆含有所有的vWF多聚物。血浆vWF浓度要调整到正常的20%~30%的水平，有严重出血时要提高到30%~50%的水平，在大手术时要达到50%~70%的水平。vWF在体内的半衰期为12~18小时，故对严重出血或手术的患者应每12小时输注1次。

冷沉淀剂的vWF浓度较血浆高10倍，并且vWF多聚体比例高，在我国常用于vWD治疗。每袋以ml新鲜冰冻血浆为原料制备的冷沉淀中提取到得vWF量相当于80~ml血浆中vWF含量。

（2）药物治疗：1-去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP，dsmoprssin，商品名弥凝）与含因子Ⅷ与vWF的血浆制品。两类药物可单独、交替或同时使用。

弥凝是1型vWD患者的首选药物，对2A与2N型可使血浆因子Ⅷ水平暂时增高，对2M型反应不佳。在2B型患者弥凝可能导致血小板减少，应视为禁忌。3型患者因体内无vWF生成，故运用弥凝无效。本药注射后可引起心率加快，头痛与面部潮红，主要副作用为水潴留与低钠血症，这种情况易见于儿童，此时应减慢给药速度与限制饮水。vWD患者使用弥凝未发生过血栓性疾病，但对老年患者仍需谨慎用药，孕期禁用。

因子Ⅷ（因子Ⅷ-vWF）浓缩剂。所用剂量依具体情况而定。对自发性出血、外伤后出血与拔牙时一次给予20U/kg，对小手术每日或隔日给予30U/kg，对大手术则需每日给予50U/kg直至伤口愈合。经单克隆抗体免疫亲和吸附的高纯度因子Ⅷ产品含vWF很少，基因重组的人因子Ⅷ制剂不含vWF，对vWD治疗无价值。因子Ⅷ-vWF浓缩剂可显著提高患者血液中因子Ⅷ与vWF浓度，出血时间的延长不易完全纠正，但仍有较好的止血功效。因子Ⅷ-vWF浓缩剂一般不会引起血栓性并发症，但在术后患者持续运用高浓度的因子Ⅷ亦有发生静脉血栓的报道，故应定时检测血浆因子Ⅷ，使之维持在50%~%水平。

女性因月经、妊娠与分娩等特殊情况，发生出血的机会较多，因此，在临床统计资料上女性患者占60%以上。大约65%的vWD女性患者有月经过多，往往从月经初潮时即有此现象并可导致缺铁性贫血。Kadir等报道，13%月经过多妇女的病因为vWD。因此，对不明原因的月经过多者要注意vWD的可能性。少数妇女在排卵后发生黄体出血，引起腹痛。vWD妇女可以正常妊娠，流产率偏高，约为10%~20%。一般认为，vWD（包括3型vWD）妇女可正常受孕与妊娠。妊娠早期的自然流产或人工流产可能引起出血过多。由于在妊娠中晚期血浆vWF浓度有生理性增高，分娩后当天的出血一般正常，但有15%~18%的人出血较多。血浆vWF浓度在产后数日内迅速下降，有20%~25%的vWD妇女发生延缓性产后出血过多，对vWD妇女分娩与产后1~7天要特别注意观察与监测因子Ⅷ：C水平。分娩时Ⅷ：C水平要达到40%~80%，产后要维持在20%~40%。2B型妇女在妊娠期间可能发生严重的血小板减少，容易误诊为免疫性血小板减少性紫癜，但出血并不因血小板减少而加重。女性vWD的治疗除弥凝、血浆制品与抗纤溶药物外，月经过多可给予雌激素类药物。雌激素类药物能促进子宫内膜增生，修复出血创面，但无增加血浆因子Ⅷ与vWF浓度的作用。1型与2型vWD一般不必给予预防性止血治疗，在分娩（特别是剖宫产）期间与产后2~3天需运用弥凝和（或）因子Ⅷ-vWF浓缩剂。术中禁用硬膜外麻醉，以全麻为宜，术中做好抢救新生儿准备，手术时仔细地止血与有效的子宫收缩防止出血亦很重要。